2007年美国血液病学会（ASH）年会学术交流中设有红细胞和血红蛋白病内容。这类疾病的特点之一是,具有相似基因突变的患者表型往往显著不同,提高对其病理机制的认识能使疾病得到更好的诊治。会上,与会者围绕红细胞膜在红细胞疾病病理生理机制中的作用以及溶血性疾病并发血栓形成、血红蛋白E病、先天性再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的发病机制和诊疗进展进行了探讨。
溶血性贫血为何常伴血栓形成?
近年来,各种溶血性贫血伴发血栓形成的报告很多,特别是镰状细胞病（SCD）、β地中海贫血和PNH。会上,来自意大利米兰的Maria阐述了这三类溶血性贫血的不同病理生理机制,其中SCD与β地中海贫血并发血栓形成可能涉及一些相似的机制。
镰状细胞病与β地中海贫血
SCD最主要的合并症之一是反复血栓形成导致血管阻塞而引起脑卒中。尸检显示,超过75%的SCD患者死亡时肺血管内有新鲜或陈旧性血栓。目前研究表明,SCD易栓状态与多因素相关,如出凝血异常,以及细胞间黏附分子1（ICAM-1）、内皮-白细胞黏附因子1（ELAM-1）、血管细胞黏附分子1（VCAM-1）、vWF、血栓调节蛋白等水平显著增高引起内皮细胞活化等。此外,SCD患者的多种脏器如肺、肾脏、脾、胎盘等处存在血管床异常增生。在β地中海贫血中,异常红细胞膜表面带负电荷膜脂质增加、脾切除后血小板增多、心功能不全、肝功能不良导致蛋白S和蛋白C合成减少,都可能是高凝状态的形成机制,脾切除尤其可导致此类疾病血栓栓塞并发症危险增加。
阵发性睡眠性血红蛋白尿
在PNH的血栓形成并发症中,以肝静脉血栓形成导致的Buddi-Chiari综合征最为常见（占40.7%）,这也是PNH患者的主要死因之一。PNH患者血栓事件高发的机制尚未阐明。最近临床研究提出猜想称,血栓事件发生可能性与PNH基因异常克隆数量相关。基础研究表明,纤溶系统异常,包括PNH表型白细胞表面尿激酶型纤溶酶原激活物受体（u-PAR）缺失、血浆可溶性u-PAR水平增加等,都与PNH易栓状态相关。血流中促凝微粒、破碎红细胞、凋亡细胞或活化血小板增多均可加剧易栓状态。
溶血性贫血导致凝血异常机制
综合相关研究,溶血性贫血中溶血主要经由以下3种途径导致凝血异常:
1.红细胞膜改变红细胞膜上带负电荷磷脂（如磷脂酰丝氨酸）外露可导致地中海贫血和SCD的促凝状态。这种红细胞与活化的血小板相似,可促进凝血酶原转化为凝血酶,特别是脾切除患者。由破碎红细胞产生的微颗粒具有负电荷,能激活内源性凝血途径。此外,磷脂酰丝氨酸阳性的镰状红细胞易与内皮细胞黏附。
2.红细胞-内皮细胞相互作用最近的研究表明,当溶血发生时,红细胞破坏产生的血浆血红蛋白和血红素能刺激内皮细胞表达黏附分子ICAM-1、VCAM-1和E-选择素,导致血管阻塞、组织缺氧直至组织坏死。镰状细胞贫血（SCA）患者的循环血中内皮细胞表面组织因子异常高表达,溶血时产生的微颗粒均为组织因子阳性,组织因子表达增高使患者sCD40配体水平增高,sCD40配体与高凝状态相关。
3.一氧化氮（NO）缺乏NO是血浆中游离血红蛋白的清除剂,溶血发生时,血浆中存在大量的血红蛋白和血红素,此外还产生了能将NO合成底物L-精氨酸转化为鸟氨酸的红细胞精氨酸酶,这些都加剧了NO缺乏,导致平滑肌张力异常和血栓形成。
血红蛋白病中红细胞膜的改变
美国奥克兰儿童医院研究中心Kuypers介绍了血红蛋白病中红细胞膜改变与发病机制的关系。
红细胞膜是由脂质和蛋白质组成的脂质双层结构,其组成和结构都很稳定,脂质一旦被氧化能迅速被胞浆中的脂肪酸修复以保持膜完整性,但蛋白质水平上控制脂质双层稳定的机制尚不明确。维持膜脂质组成的酶活性受氧化应激和胞内钙离子浓度的影响。
血红蛋白病如SCD和地中海贫血的红细胞亚群中没有正常的脂质组成和结构。这些细胞尽管也有抗氧化系统,但是其膜脂质和蛋白质以及维持脂质结构的酶都被损伤,继发的红细胞膜异常修复使红细胞与其他血细胞和血浆成分的相互作用发生改变,这在疾病的病理机制中有重要意义。血红蛋白病红细胞膜脂质双层异常改变会导致未成熟细胞的迁移（贫血）和不均衡出血,并在SCD的脉管阻塞性危象中起作用。表达磷脂酰丝氨酸的细胞脂质分解产物可造成血管功能不全,包括SCD急性胸腔综合征。
血红蛋白E病的基因和表型
美国奥克兰儿童医院研究中心Vichinsky阐述了血红蛋白E病的病理生理和临床表现,探讨了基因和环境因素对其表型的影响,并总结了治疗现状。
血红蛋白（Hb）E可导致一组异质性疾病,可无症状也可有严重的临床表现。血红蛋白电泳和高效液相色谱法等筛选试验提示,该病可能存在多种基因突变。诊断时区分不同的HbE障碍非常重要,因为不同基因型者临床过程有明显的差别。
HbE和HbS复合（HbSE）可导致一种镰状细胞综合征,类似于镰状细胞β珠蛋白生成障碍性贫血。HbE复合β珠蛋白生成障碍性贫血是最严重的血红蛋白E综合征,全球至少有100万人罹患该病,北美地区患病人数也在不断增加。该病表型可为轻度贫血,也可表现为依赖输血的重型珠蛋白生成障碍性贫血。β珠蛋白生成障碍性贫血突变、HbF水平以及α珠蛋白生成障碍性贫血共性遗传可影响表型,但造成表型变异的原因仍然未知。
HbE复合β珠蛋白生成障碍性贫血的临床进程中经常出现各种急性和慢性并发症,这些并发症可导致较高的致残率和死亡率。最近有研究认为,脾切除后的高凝状态使这些患者有高度的继发血栓栓塞危险。非输血患者胃肠道铁吸收增多引起的继发性铁超负荷也很常见,后者可导致血栓栓塞和溶血性氮氧化合物缺乏相关心肺疾病（如肺动脉高压）,需要对此进行持续监测。
HbE复合β珠蛋白生成障碍性贫血非常适合应用HbF调节治疗,因为血红蛋白的适当改变就可引起表型明显改善。最近有研究发现,使用羟基脲后40%患者临床症状有所改善。
阵发性睡眠性血红蛋白尿治疗进展
在PNH诊断和治疗新进展专题发言中,美国华盛顿大学Bessler等报告了一项关于eculizumab治疗阵发性睡眠性血红尿白尿的研究结果。
Eculizumab是抑制末端补体成分活化的重组人源单克隆抗体,能特异性地键合到人末端补体C5,通过抑制人补体C5向C5a和C5b裂解,阻断炎症因子C5a释放及C5b~9形成。
临床前研究表明,eculizumab对C5有高度亲和力,能阻断C5a和C5b~9的形成,并保护哺乳动物细胞使其免受C5b~9介导的损伤作用。Bessler等进行的研究中,有187例使用eculizumab治疗的阵发性睡眠性血红尿白尿患者参加了长达一年的观察研究,该研究观察指标包括血乳酸脱氢酶（LDH）水平、血红蛋白水平、最小输血次数、疲劳感和血栓事件发生情况等。结果表明,持续使用eculizumab治疗的患者临床症状有显著改善。
