2009 欧洲肝脏研究学会年会报道
THE INTERNATIONAL LIVER CONGRESSTM 2009
内源性大麻素通过其受体(CBR1和CBR2)参与脂肪性肝病、ALD、病毒性肝炎、肝纤维化及门脉高压、肝硬化性心肌病的调节。
瞬时弹性(TE)测定是近年来新兴的肝纤维化无创检测方法，它通过测量肝脏硬度来评价肝纤维化的程度。在本届EASL年会上，十多项TE相关研究相继被报告。
本届EASL年会上，有学者报告,无论是对重症ALD还是对非重症ASH，MELD评分可能是最有价值的判断预后的指标。
EASL2010将在法国美丽的海滨城市尼斯举行。
酒精性肝病(ALD)发病机制
内源性大麻素
德国帕森克(Patsenker)等利用聚合酶链反应(PCR)定量分析CBR1和CBR2的转录，发现ALD的CBR1表达主要存在于晚期肝纤维化的切片中，在没有纤维化或纤维化程度较低的肝组织中，CBR1的免疫活性很低或缺失。在信使核糖核酸(mRNA)水平上，随着纤维化程度进展，CBR1有增加趋势，而CBR2则相反。乙醛可使CBR1 mRNA增加约2倍，但对CBR2 mRNA几乎没有影响，这提示，CBR1参与了ALD纤维化进程，而CBR2表达减少导致抗纤维化效应不足，两者的失衡共同促进了ALD纤维化的形成。
细胞色素p450 2E1
长期饮酒可以使细胞色素p450 2E1(CYP2E1)增加，CYP2E1通过脂质过氧化作用、线粒体功能障碍和肝细胞毒性作用参与ALD的形成和发展，它还可参与酒精导致肝癌的过程，但具体机制尚不明确。
德国学者米隆尼(Millonig)等在慢性酒精消耗患者的肝细胞中检测到致癌性外环亚乙烯DNA加合物，并证实其表达与CYP2E1密切相关(r=0.93，P<0.01)。在进一步的ALD动物实验中，检测到这种加合物的阳性原子核数量与CYP2E1表达相关(r=0.63，P=0.03)。CYP2E1抑制剂氯甲噻唑(CMZ)几乎完全阻断了亚乙烯DNA加合物生成(P<0.01)。这提示，CYP2E1在乙醇诱导的DNA损伤中起重要作用，它可能参与了ALD进展为肝细胞癌的过程。
既往研究认为，部分酒精性肝病患者存在显著的淋巴细胞浸润，并且T细胞会对酒精加合物修饰的新抗原发生反应，产生抗CYP2E1抗体。但英国学者 琼斯(Jones)认为，尽管在ALD患者中可以观察到这种低滴度的抗CYP2E1抗体反应，但还是不能说明其与T细胞自身反应或生化、组织学指标之间有关联。
基因表达
酒精性肝病的发生机制很复杂，与基因的关系也比较密切。西班牙多明戈兹(Dominguez)等利用基因芯片技术对7例酒精性肝炎(ASH)患者和7例正常人的2万个肝脏基因表达进行分析，发现ASH患者与正常人存在1262个基因差异，其中ASH患者基因有6条不同的表达途径：细胞通讯(24个基因)、细胞外基质(ECM)受体交互作用(24个基因)、黏附斑(58个基因)、细胞循环(49个基因)、细胞因子-细胞因子受体交互作用(33个基因)和缝隙连接(15个基因)。分析结果提示，白介素8(IL-8)、凝血酶致敏蛋白、肝细胞生长因子(HGF)和肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)12A均可作为新的治疗靶向。
肝脏铁超负荷机制
铁调素(Hepcidin) 是新近发现的一种调节机体铁稳态的抗菌多肽，主要在肝脏中合成，然后进入血液循环，通过抑制十二指肠吸收铁和巨噬细胞释放铁来参与铁调节。德国Millonig等利用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)技术研究发现，乙醇介导的氧化应激可造成肝脏hepcidin分泌不足，而使ALD患者肝脏铁超负荷。
酒精性肝病肝纤维化无创诊断
德国缪勒(Mueller)等对应用酒精解毒剂的50例ALD患者进行TE测定，结果显示，在平均5.5天的观察期内，大部分患者的纤维扫描(FS)值下降，平均下降3.4 kPa，而且，FS值的下降与天冬氨酸氨基转移酶(AST)和胆红素水平下降(分别下降77 U/L和0.6 mg/L)显著相关，研究者认为，FS值是肝纤维化的独立预测因子。
另外一项研究对103例ALD患者(日饮酒量>60 g)的肝硬化程度及组织学纤维化评分的比较发现，在未根据AST值和胆红素浓度进行筛选时，在F4期肝硬化患者中，TE测定的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.9，FS临界值为24 kPa。在排除AST>100 U/L或胆红素水平持续下降的患者后，TE测定的ROC曲线下面积提高至0.94，临界值降低至14.7 kPa。研究者认为，当ALD患者AST水平低于100 U/L且胆红素水平稳定的时候，TE测定为筛查ALD患者肝纤维化程度、判断其预后提供了很好的方法。
但是，另一项对49例经TE测定确认为肝纤维化F3期的ALD患者研究显示，与肝活检比较，能被TE正确分级的有32例(65%)，其中12例为重症纤维化(F3)，20例为肝硬化(F4)，F3期和F4期患者的ROC曲线下面积分别为0.766和0.864，其余17例(35%)TE测定结果与组织学分级存在差异。TE与肝静脉压力梯度(HPVG)明显相关(r=0.632，P<0.001)。此外，将TE与其他无创性肝纤维化评分比较还发现，当天冬氨酸氨基转氨酶/血小板比值指数(APRI)评分>1.5时，TE的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为65.4%、71.4%、92.9%和25%，当Forns纤维化指数评分(包括血小板计数、γ-谷氨酰转移酶、胆固醇和年龄4个参数)>6.9时，上述4个值分别为42.1%、85.7%、94.1%和21.4%。将校正的临界值13.9 kPa(F3)和19.6 kPa(F4)用于该人群时，TE的敏感度和特异度分别达到81%和59%、80%和76%。
由此看来，目前使用的临界值还不足以预测酒精性肝病患者的严重纤维化，尚须大量前瞻性研究来确认一个更有价值的TE临界值。
酒精性肝病预后判断
为了尽早确定酒精性肝病高危患者及其预后，韩国学者金(Kim)等对123例ALD患者进行回顾性分析，并在黄疸出现时及黄疸后的第1、3、7、14天分别计算受试者终末期肝病模型(MELD)评分、终末期肝病模型评分动态变化(delta-MELD)、MELD联合血清钠(MELD-Na)评分、Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分和判别函数(DF)评分，并计算其ROC曲线下面积。多变量分析(Cox模型)显示，第3天MELD评分大于0.20 [相对危险性(RR)=7.206，95% CI ：1.183～43.905，P=0.032]、肝肾综合征表现(RR=5.393，95%CI：1.315～22.117，P=0.019)和多形核中性粒细胞计数增高(RR=2.515, 95%CI：1.155～5.476，P=0.020) 是短期生存率的独立预测因子。研究者认为，根据黄疸后3天的实验室结果计算出的MELD评分是一项比较好的重症ALD患者死亡率的客观预测因子。
为了探讨非重症ASH患者的远期发展，莫诺(Moreno)等回顾调查了311例经肝活检证实为ALD的患者，其中51例是非重症ASH，包括肝功能失代偿22例，肝功能检查异常29例。非重症ASH患者的卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)生存曲线显示，1、6、12、24个月的生存率分别为97.7% 、90.4% 、83.1% 和71.6% 。在患者死亡原因中，73%的病例与肝功能失代偿有关，其中脓毒症合并肝衰竭占50%，单纯肝衰竭占37.5%，静脉曲张出血占12.5%。在单变量分析中，2年生存率的预测因素有：是否饮酒(P=0.04)、白蛋白(P=0.014)、胆红素(P=0.037)、Child-Pugh评分(P=0.021)、AST(P=0.036)和MELD评分(P=0.005)。在多变量分析中，MELD评分是唯一的独立预测变量(P=0.001)，最佳临界值为12。与以往观念不同的是，肝硬化和肝功能失代偿对非重症ASH患者的预后判断没有价值。
