由于浸润迅速，其表面往往破溃，而形成溃疡，溃疡表面常覆盖一层苔藓样被膜，具有恶臭味。好发部位为阴囊、阴唇、会阴处、肛门周围、乳房及腋窝等处。皮损处含有大量的梅毒螺旋体，故传染力极强。
梅毒性扁平湿疣应与外阴尖锐湿疣鉴别，后者皮损也呈乳头瘤样增殖，二者单从皮损形态有时不易鉴别，但是，外阴尖锐湿疣系由病毒感染所致，具有不同的组织病理学特征，另外从皮损处也查不到梅毒螺旋体。
各期梅毒都有特殊的临床症状和特点，若见下疳伴有淋巴结肿大，全身广泛对称，特别是同时在手掌、足跖有斑疹或丘疹而无痛痒症状，或生殖器部有湿润增生斑丘疹块（扁平湿疣）并伴有全身性淋巴结肿大时，应考虑到早期梅毒的可能。若病人有不洁性交史，梅毒的可能性更大。此时应进行实验室检查，实验室检查有梅毒螺旋体检查和梅毒血清反应检查。临床常用的螺旋体检查法为暗视野映光法，梅毒螺旋体的螺旋紧密规则，折光强，运动活泼，易于辨认。发现梅毒螺旋体对一期梅毒诊断很有帮助，特别是已出现下疳而血清梅毒反应未转为阳性前更有诊断意义。
在二期梅毒的粘膜斑、湿丘疹和扁平湿疣等病损内也容易找到梅毒螺旋体。梅毒血清试验方法很多，所用抗原有非螺旋体抗原（心拟脂抗原）和梅毒螺旋体抗原两类。过去常用粗制牛心心拟脂抗原做沉淀试验（卡恩氏试验，曾译康氏试验等）和补体结合试验（瓦瑟曼氏试验等）。目前应用的性病研究室（VDRL）玻片试验则以纯心拟脂作抗原，其成分纯净，试验结果稳定。以梅毒螺旋体作抗原的试验，国际上常用的有荧光螺旋体抗体吸收试验 （FTA-ABS）、苍白螺旋体血凝试验（TPHA）等，其特异性强，敏感度高。梅毒血清试验对各期梅毒的诊断都很重要，早期梅毒常有强阳性反应。潜伏梅毒和无症状神经梅毒因无活动的临床症状，主要靠梅毒血清试验诊断，但应注意梅毒血清试验可以出现假阳性反应，一些非梅毒的疾病，如疟疾、系统性红斑狼疮等可出现阳性反应，称为生物学假阳性反应。在下疳的早期，梅毒血清反应常为阴性，晚期梅毒中也可阴性，特别是在晚期神经梅毒的脊髓痨患者阴性率可达30～50％。
