关键词：barrett食管食管腺癌发病机制 摘要食管腺癌发生率的增长速度居各种癌肿的第二位，目前认为barrett食管是食管腺癌的一种癌前病变，本文就barrett食管和食管腺癌的关系及食管腺癌的发病机制研究进展作一综述。 关键词：barrett食管食管腺癌发病机制 barrett食管（bE）是食管下段正常复层鳞状上皮化生为柱状腺上皮。慢性胃食管反流病人中约10%合并此病。一些研究表明，约占10%的bE病人合并有食管腺癌（eAC）[1]。在美国，与bE相关的eAC发病率已居胃肠恶性肿瘤的前5位[2]。诊断时大部分患者已经成为进展期eAC，5年生存率小于5%，若早期发现并积极治疗可使eAC的5年生存率提高到25%[3,4]。本文就bE与eAC的关系及eAC发病机制的研究进展作一简要综述。 1barrett食管与食管腺癌的关系 EAC发病率的增长速度在各种癌肿中居第二位[5]，其病因和发病机制尚不明确，目前认为bE食管是eAC的一种癌前病变。 以往多认为bE的发病机制是先天性发育异常所致，目前认为，bE是慢性胃或十二指肠内容物或两者共同反流入远端食管的结果。winters等[6]进行的多中心研究表明，3年间所有因上消化道症状行上消化道内镜检查的14898例病人中（其中不包括已明确诊断为胃及食管癌的病人），内镜证实251人（1.7%）有食管barrett化生和（或）食管炎，对其食管粘膜活检显示，barrett化生占111例（44.2%）。有上消化道症状行内镜检查者中，bE的发生率为7.4‰，其中男性发病率为10.1‰,女性为3.9‰（P＜0.001＝。在以胃食管反流症状烧心为主诉的病人中，BE的发生率为80‰（67/836），而其他上消化道不适主诉者中则为3.2‰（44/14062，P＜0.0001＝，说明胃食管反流症状与Barrett食管密切相关。goldstein[12]的研究表明，十二指肠食管反流在bE的发生中起着重要作用。cortesini等[7]认为酸和胆汁的共同反流比单有酸或十二指肠液反流更易导致bE。 1952年，morson和belcher曾经描述bE和eAC的关系[8]，自此，大量的临床研究显示，bE先于eAC发生，支持由bE到粘膜不典型增生、原位癌、最后发展为浸润性腺癌的病理过程[6,9,10]。hamilton[11]研究了14例bE合并有不典型增生的食管粘膜内镜活检标本，其中6例为高度不典型增生，5例随后施行了食管切除术。切除的食管标本3例合并有浸润性腺癌，1例合并高度不典型增生，其余8例合并中度或低度不典型增生的barrett食管，经随访未发现癌变，提示barrett食管合并高度不典型增生发生腺癌的机率较高，为浸润性腺癌的先兆。hamilton同时研究了发生于bE的浸润性腺癌食管切除标本43例，结果发现，84%的癌变区域有高度不典型增生，92%的高度不典型增生区域有癌变发生。 Goldstein等[12]建立了大鼠的食管十二指肠吻合动物模型，结果显示：手术以后产生了barrett化生。实验大鼠补充铁剂，30周后eAC的发生率高达73%，实验大鼠eAC的发病机制在许多方面同人类eAC的发病机制相似，实验大鼠中所有的bE粘膜上皮均为化生的杯状细胞和柱状细胞，并有不完整的刷状缘，几乎所有的bE均位于食管底部并与十二指肠粘膜相连，并在一段时间后常发生不典型增生，所有发生于bE的癌组织均为分化良好、分泌粘蛋白的腺癌，并且大部分eAC发生于不典型增生区域。说明十二指肠食管反流是引起bE的重要因素，并且与人类由bE至bE伴有不典型增生，再到eAC的发展顺序相吻合。 2食管腺癌的发病机制 早期发现eAC，甚至在肿瘤发生之前就检测出基因型的改变可大大提高eAC患者的治疗效果及5年生存率。 2.1染色体17p和5q等位基因的缺失 17p和5q的等位基因缺失参与许多实体瘤的发生过程。染色体17p含有抑癌基因p53，在许多肿瘤中发现了p53的缺失或突变[13,14]。染色体5q含有紧密联系的基因：aPC（adenomatosispolyposiscoli）和mCC（mutatedincolorectalcancers），在结肠癌中发生5q等位基因缺失先于17p等位基因[15]。blount等[16]对食管高度不典型增生或腺癌或两者均有的组织标本共29例通过dNA含量流式细胞仪分析，发现21例（72%）具有2倍或多于2倍染色体非整倍体变化，其中14例显示17p和5q多形性，通过pCR方法分析这14例标本中染色体17p和5q与p53基因和aPC基因相关的基因序列，结果显示14例中有7例全部非整倍体细胞均有17p的等位基因缺失，但仅有部分5q等位基因缺失。其余7例病人中，非整倍体细胞发现17p的等位基因缺失，或17p和5q的等位基因一起缺失。通过对食管腺癌的活体标本连续研究，发现非整倍体细胞100%有17p等位基因的缺失，而仅有58%的5q等位基因缺失。食管高度不典型增生组织中非整倍体细胞93%有17p等位基因缺失，43%有5q等位基因缺失。从而推论，在bE到不典型增生，再到eAC的过程中，17p等位基因的缺失总是先于5q等位基因的缺失，恰好与结肠癌的顺序相反。 2.2p53基因突变 有证据表明，在barrett食管中，17p的等位基因缺失片段内包含编码p53蛋白的p53抑癌基因，blount证实38个有17p等位基因缺失的非整倍体细胞中至少有26个细胞包含p53基因的缺失[16]。schneider等[17]证实了bE中抑癌基因p53的突变，并进行了多机构的联合研究以确定p53突变作为癌变标志的重要性。他们研究了98例病人，48例bE病人有化生或不典型增生，但经平均2.2年的随访，未有恶变证据，被划分为单纯化生无不典型增生32例，低度不典型增生的13例，高度不典型增生的3例；另外50例为在bE基础上发生eAC，分别取活检经染色体单链形态多形性分析探查有染色体突变，然后经脱氧核苷酸排序进一步证实。结果表明，单纯bE无不典型增生病人或低度不典型增生病人均无基因突变，3例高度不典型增生病人中1例发生p53基因突变。50例在bE基础上发生的eAC中，23例有p53基因突变，其中16例仅发生于肿瘤细胞上，4例发生于肿瘤细胞和bE上皮细胞，3例仅发生于bE上皮细胞。98例病人中共8例p53突变仅发生于bE上皮细胞，其中1例未合并eAC，另外7例均合并eAC，提示p53基因突变在eAC的发生上有直接的作用，亦提示这种突变也可能是基因不稳定的一个标志。突变主要见于外显子5、7和8，鸟嘌呤转换为腺嘌呤是最常见的改变。可见，p53基因突变可能成为bE处于癌变高危状态的监测指标之一。 2.3APC基因突变 Blount等[16]已证实，eAC患者5q等位基因的缺失包含有aPC基因。aPC基因的改变已在结肠、胃和食管肿瘤中发现，以往对结肠癌aPC基因的改变研究较多[18]。 Zhuang等[19]研究了从bE到eAC不同组织学类型的aPC基因改变。选择了10例eAC病人，每1例分别从5个部位取标本，即：正常食管粘膜、远离不典型增生部位的化生粘膜、邻近不典型增生部位化生粘膜、不典型增生组织及腺癌组织，然后分析其aPC基因改变情况。结果5例bE合并不典型增生及浸润腺癌者有aPC基因位点的等位基因缺失，在这5例病人中，腺癌细胞和不典型增生组织全部探查到aPC基因位点的等位基因缺失，所有远离不典型增生的bE组织及正常粘膜均未发现aPC基因位点等位基因的缺失。表明一个组织区域的基因型改变先于eAC病理组织学表现改变，而组织的化生及增生先于基因型的改变。 2.4p16基因失活 据报道，在人类肿瘤中p16失活率仅次于p53基因。p16是位于9p21上的重要肿瘤抑制基因，p16失活可以由突变引起，但是在许多有9p21等位基因缺失的原发性肿瘤中（包括eAC），p16突变或缺失较少见[20,21]。 Goldstein等[22]对p16的失活机制作了研究，发现21例barrett食管腺癌病人中19例有9p21等位基因的缺失（90%），其中仅5例（26%）伴有p16的基因突变，但是在14例有9p21等位基因缺失而无p16突变的病人中有8例（57%）发现了p16
