李莉，成军，李梵，王建军，张健，吴勤，韩萍，陈国凤，纪冬，李克，中国人民解放军第302医院感染四科、传染病研究所基因治疗研究中心，全军病毒性肝炎防治研究重点实验室北京市100039
李莉，女，主任医师，科主任，主要从事慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗，研究方向是抗肝炎病毒治疗的联合、序贯治疗方案的设计与疗效考核.
国家自然科学基金资助课题，No.C39970674，No.C03011402，军队回国留学人员启动基金项目，No.98H038
项目负责人李莉，100039，北京市丰台路26号，中国人民解放军第302医院感染四科、传染病研究所基因治疗研究中心，全军病毒性肝炎防治研究重点实验室.cj@genetherapy.com.cn
电话：010-66933391传真：010-63801283
收稿日期2002-07-10接受日期2002-08-31
ClinicalandpathologicalcharacteristicsofsteatohepatitisinpatientswithchronichepatitisCvirusinfection
LiLi,JunCheng,FanLi,Jian-JunWang,JianZhang,QinWu,PingHan,Guo-FengChen,DongJi,KeLi
LiLi,JunCheng,FanLi,Jian-JunWang,JianZhang,QinWu,PingHan,Guo-FengChen,DongJi,KeLi,GeneTherapyResearchCenter,InstituteofInfectiousDiseases,The302HospitalofPLA,Beijing100039,China
Correspondenceto:Prof.LiLi,GeneTherapyResearchCenter,InstituteofInfectiousDiseases,The302HospitalofPLA,Beijing100039,China.cj@genetherapy.com.cn
Received2002-07-10Accepted2002-08-31
AbstractAIM:ToelucidatetheclinicalandpathologicalcharacteristicsofsteatohepatitisinthepatientswithchronichepatitisCvirus（HCV）infection.
METHODS:Theclinicalandpathologicaldataof159patientswithchronicHCVinfectionwereanalyzedretrospectivelytoelucidatetheepidemiologicalrateandthecharacteristicsofdifferentpathologicaltypesandgrades.Thepathologicaltypingwasclarifiedasmicrovesicular,macrovesicularandmixed.Thepathologicalgradingwasclarifiedasmild（lessthan10%）,moderate（lessthan30%,butmorethan10%）andsevere（morethan30%）.ThesignificantanalysisofmultiplefactorswasconductedbyusingSASstatisticanalysissoftware.
RESULTS:TheincidenceofsteatohepatitisinpatientswithchronicHCVinfectionwas82.39%（131/159）.Thepercentagesofmild,moderateandseveretypesofsteatohepatitiswere29.46%（33/112）,60.71%（68/112）and9.82%（11/112）respectively.Thepercentagesofmicrovesicular,macrovesicularandmixedtypesinsteatohepatitiswere47.33%（62/131）,3.82%（5/131）and48.85%（64/131）,respectively.ThetypesandgradesofsteatohepatitisinpatientswithchronicHCVinfectionwerenotsignificantlyrelatedwiththetypesofhepatitisviruses,HCVRNApositivity,transfusionhistoryandage,butthegender.Generally,thesteatohepatitisinmalepatientsissignificantlyseverethanthatoffemalepatients.
CONCLUSION:Eighty-twopercentofpatientswithchronicHCVinfectionwereaccompaniedwithsteatihepatitis.Thesteatohepatitisofmalepatientswassignificantseverethanthatoffemalepatients.
LiL,ChengJ,LiF,WangJJ,ZhangJ,WuQ,HanP,ChenGF,JiD,LiK.ClinicalandpathologicalcharacteristicsofsteatohepatitisinpatientswithchronichepatitisCvirusinfection.ShijieHuarenXiaohuaZazhi2002;10（9）:1009-1013
摘要
目的:利用临床资料和病例资料的回顾性分析，阐明慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的比例和临床病理学特点，为了解慢性丙型病毒性肝炎的脂肪变病理特征，探索新型治疗技术和方法奠定基础.
方法:对于经过肝脏活检的159例慢性丙型肝炎患者的临床和病理学特点进行回顾性分析，阐明慢性丙型肝炎合并肝脏脂肪变的比例和临床、病理学特点.根据病理改变的类型和程度，分析慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的流行率、临床与病理学特点.计量资料应用SAS统计学软件进行分析.
结果:159例慢性丙型肝炎患者中有131例患者合并肝脏脂肪变，占82.39%（131/159）.对其中112例患者进行了病理改变的程度分析，轻度、中度和重度分别为29.46%（33/112）、60.71%（68/112）和9.82%（11/112）；对其中131例患者进行病理类型分类，小泡型、大泡型和混合型分别为47.33%（62/131）、3.82%（5/131）和48.85%（64/131）.对于慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝进行多因素相关回归分析，结果表明慢性丙型肝炎合并脂肪肝的病理类型、病变程度与是否合并其他肝炎病毒感染、HCVRNA是否阳性、是否有输血史及年龄等因素无关，但与性别有关.男性与女性患者相比，合并肝脏脂肪变的慢性丙型肝炎女性患者以小泡型为主.而男性患者以混合型为主；女性患者以轻度和中度为主，没有重度患者，而男性患者则以中度和重度为主，总的来说，男性患者病理改变较女性患者为重.性别之间的差异有显著的统计学意义.
结论:82.39%慢性丙型肝炎患者合并肝脏脂肪变，肝脏脂肪变的病理分型和病理改变程度与性别有关，女性患者脂肪肝病变较轻，男性较重.
李莉，成军，李梵，王建军，张健，吴勤，韩萍，陈国凤，纪冬，李克.慢性丙型病毒性肝炎脂肪变的临床与病理学特点.世界华人消化杂志2002;10（9）:1009-1013
0引言丙型肝炎病毒（HCV）的感染，不仅可引起急性和慢性病毒性肝炎，而且与肝纤维化（LC）和肝细胞癌（HCC）的发生发展密切相关[1-5].另外，HCV感染与B细胞淋巴瘤、冷球蛋白血症等有关[6-10].从临床病理学研究资料来看，HCV感染引起的慢性病毒性肝炎有显著的肝脏脂肪变，HCV实验感染的黑猩猩肝脏病理也有显著的肝脏脂肪变，HCV核心蛋白或结构蛋白的转基因小鼠肝脏脂肪变的病理学特征也十分显著[11-15].但是，关于慢性丙型肝炎患者合并脂肪变的临床与病理学特征，还缺乏系统的研究资料.本研究对159例慢性丙型肝炎肝脏活检的病理学结果，以及与临床资料之间的相互关系进行了分析.
1材料和方法
1.1材料本研究收集中国人民解放军第302医院住院收治的，经过肝脏活检证实的慢性丙型肝炎患者临床病例159份，进行回顾性统计学分析.其中男性患者124例，女性患者35例.血清抗-HCV（EIA检测法）阳性，或者同时血清HCVRNA检测（荧光定量PCR检测技术）阳性.常规检测甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、戊型肝炎病毒（HEV）的血清标志物.血清生物化学指标以日立化学自动分析仪进行检测.
全部临床诊断为病毒性肝炎，丙型，慢性，部分病例还合并HAV、HBV一种或两种病毒感染，诊断均符合由中华医学会传染病与寄生虫病学分会、中华医学会肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》（2000，西安）有关诊断标准.合并脂肪肝的病理分型，根据肝脏脂肪变的病理学特点分成三型：即小泡型、大泡型和小泡大泡混合型三种类型.根据脂肪变肝细胞占总肝细胞数目的比例，分成轻型（小于或等于10%）、中型（大于10%，小于或等于30%），和重型（30%以上）.
1.2方法对于经过肝脏活检的159例慢性丙型肝炎患者的临床和病理学特点进行回顾性分析，阐明慢性丙型肝炎合并肝脏脂肪变的比例和临床、病理学特点.根据病理改变的类型和程度，分析慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的流行率、临床与病理学特点.全部资料应用SAS统计学软件进行分析.
2结果
2.1慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的比率本研究中有肝脏活检资料的159例慢性丙型肝炎患者中，131例合并有不同病理类型和不同程度病理改变的肝脏脂肪变，百分比为82.39%（131/159）.
2.2慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的病变程度分析对112例患者进行肝脏脂肪变病变程度进行分析，肝脏脂肪变中，发生脂肪变的肝细胞占全部肝细胞的10%以下为轻度，脂肪变肝细胞占全部肝细胞30%以下为重度，30%以上为重度进行分度，分别占29.46%、60.71%和9.82%，如表1所示.
表1慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的病理分度n百分比（%）轻型3329.46中度6860.71重度1109.82合计112100.00
2.3慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的病理分型分析对131例患者进行肝脏脂肪变病理分型进行分析，肝脏脂肪变中，小泡型脂肪变者占47.33%，大泡型脂肪变者占3.82%，小泡和大泡混合型者占48.85%，如表2所示.
表2慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的分型n百分比（%）小泡型6247.33大泡型0503.82混合型6448.85合计131100.00
2.4慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的分型相关因素分析对于131例慢性丙型肝炎合并脂肪肝患者的分型与是否合并HCV以外的肝炎病毒感染、HCVRNA检测的结果、是否有输血史以及患者的年龄和性别等进行多因素相关性回归分析，证实慢性丙型肝炎合并脂肪肝患者的肝脏脂肪变病理分型与性别有关，而与其他因素无关，如表3所示.
表3慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的分型相关因素分析回归系数标准误T值P值合并感染-0.0480.189-0.260.799病毒情况-0.1160.155-0.750.454输血史-0.0840.193-0.440.662年龄0.3610.1991.810.072性别0.5120.2302.230.020
2.5慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的分度相关因素分析对131例慢性丙型肝炎合并脂肪肝患者的脂肪变分度与是否合并HCV以外的肝炎病毒感染、HCVRNA检测的结果、是否有输血史以及患者的年龄和性别等进行多因素相关性回归分析，证实慢性丙型肝炎合并脂肪肝患者的肝脏脂肪变分度与性别有关，而与其他因素无关，如表4所示.
2.6慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的分型与性别相关分析对慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的病理分型与性别之间的关系进行分析发现，女性患者以小泡型为主，而男性患者以混合型为主，如表5所示.这种差别在多元素相关性回归分析中具有显著性的意义（P=0.020）.
表4慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的分度相关因素分析回归系数标准误T值P值合并感染-0.1910.161-1.190.237病毒情况-0.0890.132-0.670.503输血史-0.2520.164-1.540.126年龄0.2050.1691.210.229性别0.4180.1952.140.034
表5慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的分型与性别相关分析性别小泡型大泡型混合型女（n）1708（%）68%0%32%男（n）45556（%）42.45%4.72%52.83%
2.7慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的病理改变分度与性别相关分析慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的病理改变分度与性别之间的关系进行分析发现，女性患者以轻度和中度为主，没有重度患者，而男性患者则以中度和重度为主，总的来说，男性患者病理改变较女性患者为重.如表6所示，这种差别在多元素回归分析中具有显著性的意义（P=0.034）.
表6慢性丙型肝炎患者合并脂肪肝的分度与性别相关分析性别轻度中度重度女（n）5160（%）23.81%76.10%0.00%男（n）285211（%）30.77%57.14%12.09%
3讨论关于慢性丙型病毒性肝炎患者合并肝脏脂肪变的病理学特点，早在几年前就被逐渐认识到，但是没有进行系统的临床流行病学和病理学分析.本文对于159例有肝脏活检病理学证据的慢性丙型肝炎住院患者合并肝脏脂肪变的流行率，以及临床和病理学特点进行了回顾性分析.结果表明，159例慢性丙型肝炎患者中有131例患者合并肝脏脂肪变，占82.39%（131/159）.2002年在西班牙马德里召开的欧洲肝病学年会上，也有慢性丙型肝炎患者合并肝脏脂肪变的临床与病理学研究报告.文献[16-19]对于法国558例慢性HCV感染者合并脂肪肝的比率进行调查，结果表明54%的患者合并肝脏脂肪变，其中重度脂肪肝占10%.文献[20-24]对于114例慢性丙型肝炎患者肝脏脂肪变进行临床流行病学分析，表明合并肝脏脂肪变者占74%.我们调查的结果合并肝脏脂肪变患者比例稍高，原因目前不十分清楚.但是，从国内外的研究结果来看，慢性丙型肝炎患者合并肝脏脂肪变的比率不低，应该引起临床医师和基础研究人员的注意.这种现象不仅为与临床结合的研究提供了新的方向,而且提出了干预肝脏脂肪变的治疗措施,或许是慢性丙型肝炎治疗的重要组成部分.
我们的多因素相关的统计学研究结果表明，慢性丙型病毒性肝炎患者是否合并肝脏脂肪变，与是否合并甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丁型肝炎病毒（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV）的感染无关，与是否是HCVRNA阳性、是否有输血史和患者的年龄无关，但是与患者的性别有关.男性与女性患者相比较，合并肝脏脂肪变的慢性丙型肝炎女性患者以小泡型为主，而男性患者以混合型为主；女性患者以轻度和中度为主，没有重度患者，而男性患者则以中度和重度为主，总的来说，男性患者病理改变较女性患者为重.性别之间的差异有显著的统计学意义.文献[25-28]对于慢性丙型病毒性肝炎合并脂肪肝的相关因素进行了分析，表明肝脏脂肪变多见于体重指数（BMI）大于25kg/m2、酒精消耗量大和感染HCV基因型3的患者.
慢性丙型病毒性肝炎患者合并肝脏脂肪变的机制目前还不十分清楚，但是推测HCV的结构蛋白和非结构蛋白对于肝脏细胞脂类代谢的干扰，甚至是HCVRNA与肝细胞脂类代谢物质的结合，可能是肝脏脂肪变形成的主要原因.HCV与脂类相关性，首先是1992年文献[29-35]发现含有HCVRNA的病毒颗粒密度差别显著，且与血清中的b脂蛋白有关.1993年文献[36-41]发现血清中含丙型肝炎病毒RNA物质的密度异质性与丙型肝炎病毒与低密度（LDL）结合或/和IgG结合有关.在一些血清中丙型肝炎病毒几乎完全与b-脂蛋白结合而不能被抗-IgG沉淀，而在另一些血清中既能被抗b-脂蛋白抗体沉淀又能被抗-IgG沉淀，还有一部分可以被另一些抗体沉淀，但是还有一部分既不被抗b-脂蛋白沉淀又不被抗-IgG沉淀.1995年人们[42-46]注意到慢性丙型肝炎患者及感染了丙型肝炎病毒的大猩猩肝活检标本中，脂肪变性是其一大特征.从而认识到丙型肝炎病毒可能干扰了肝脏的脂肪代谢.1997年日本学者[47-49]为了研究丙型肝炎的发病机制，建立了丙型肝炎病毒核心蛋白的转基因鼠，证实了丙型肝炎病毒核心与肝脏的脂肪变性有关.
德国学者Monazahianetal[50]对重组的E1/E2包膜蛋白与LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）和高密度（HDL）结合的分子特性进行了研究发现，与脂蛋白结合限于E1蛋白的中部（523-809aa），E2蛋白结合于脂蛋白的部位在于C末端.脂蛋白不与重组的丙型肝炎病毒核心结合.有人研究了丙型肝炎病毒感染时细胞因子白介素-6（IL-6）与甘油三脂及HDL胆固醇的关系，认为丙型肝炎病毒感染时病毒的廓清及肝脏的损伤与HBV的机制不同，其循环中细胞因子的水平可能反映了脂质组成的不同.1999年Sabileetal[51]用酵母双杂交、共聚焦显微镜、表面胞质共振的方法证实，核心的C末端直接结合于载脂蛋白A2.用降脂药物非诺贝酸（fenofibricacid）干扰脂类代谢可直接影响丙型肝炎病毒核心的表达类型.文献[52-54]分析了丙型肝炎病毒核心的主要序列，与相关的虫媒病毒及黄病毒比较，根据蛋白疏水性及氨基酸簇，鉴定出三个分开的区域.其中的中央区（domain2）是脂滴结合所必需的.而且此区的（125-144aa）位对稳定核心蛋白有关，若无此区，此蛋白很快被蛋白酶降解.可以得出这样的假设：丙型肝炎病毒进入血液后与脂滴结合形成复合物，通过LDL受体（LDL-R）进入肝脏，进行复制，其产物与肝细胞中合成的载脂蛋白相互作用影响脂肪代谢，形成脂肪肝等病理表现.这可能是致病的一个因素.
目前已有人把丙型肝炎病毒与脂类的关系应用于临床，Marsonetal[55]应用丙型肝炎病毒与载脂蛋白B结合的特性，以及H.E.L.P-LDL血浆置换术可以清除脂蛋白中的载脂蛋白B，应用这样的理论进行血浆置换以期减少丙型肝炎病毒负载.他们治疗了5个患者，结果显示丙型肝炎病毒RNA明显减少，但是此种数量的减少不与LDL清除相关.此治疗可以为在两次血浆置换之间用免疫调节或抗病毒治疗患者提供可能.目前丙型肝炎病毒与脂质系统关系的研究还刚刚开始，丙型肝炎病毒感染中低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、干扰脂肪代谢确是事实,今后可利用此种作用设计治疗方案，作为抗病毒治疗的补充，但是为什么丙型肝炎病毒与脂质系统的关系如此密切，为什么丙型肝炎病毒会利用宿主受体，LDL受体是不是丙型肝炎病毒的真正受体，还是其受体中的一个，丙型肝炎病毒对脂质代谢的影响到底有多大,是怎么影响的,有多少生物学、医学意义还不清楚.目前虽有这方面研究，但还处于初级阶段，还需加强.
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