大疱性类天疱疮的治疗现况
阅读： 【留言】 跟贴： 【繁w】大疱性类天疱疮的治疗现况大疱性类天疱疮（buiiouspemphigoid,ＢＰ）是一种自身免疫性大疱性疾病,以正常皮肤或红斑基础上出现大疱为特点,常发生于老年人,多伴有瘙痒症状。组织学上表现为以嗜酸细胞浸润为主的皮表下水疱。直接免疫荧光检查可见以ＩｇＧ及Ｃ3沿基底膜带呈线状沉着。该病可持续数月到数年,缓解与复发交替发生,约75%的患者经糖皮质激素治疗后可得到临床缓解。其治疗大多凭临床经验,主要依据皮损范围和病情进展程度而定。现将近年来ＢＰ治疗方面的进展综述如下一 常规疗法1） 口服皮质类固醇激素类药物疗法 自20世纪60年代Lever首次用该类药物治疗ＢＰ以来,ＢＰ的预后大为改善。目前,ＢＰ的治疗仍以皮质类固醇制剂为主。临床通常用强的松口服治疗,少数可选用强的松龙、地塞米松等。普通患者应用小剂量强的松20～40ｍｇ/d,中等程度的应用40～60ｍｇ/ｄ,重症者可用到60～80ｍｇ/ｄ。若用药3～5ｄ后仍有新疹出现,则按首剂量的40%～50%加量。治疗时主要强调遵循早期、足量、规律用药的原则。由于强的松长期大剂量应用会出现许多副作用,如感染、消化道出血、糖尿病、骨质疏松、白内障及中枢神经系统的改变等,应用时应尽量减少其用量,并尽可能改为每日1次或隔日1次。在使用大剂量激素期间,每2～4周应检验血、尿常规及大便潜血,定期行Ｘ线检查等,必要时应做细菌或真菌培养。对于有禁忌证的患者,或对强的松产生明显副作用不能耐受的,可采用免疫抑制剂与皮质激素联合应用,或采用其他疗法以减少激素的用量,减少其副作用。2） 冲击疗法 冲击疗法一般指经静脉输入大剂量的皮质类固醇激素类制剂,以使疾病得到迅速控制,多用甲基强的松龙。该疗法起效快,用药时间短,大大提高了激素的疗效,减少了副作用。皮质类固醇激素冲击疗法的剂量是根据经验得到的,并没有明确的理论依据。以体质量70ｇ计,15mｇ/kｇ,所以一般以1ｇ/ｄ为起始剂量,以后根据患者的治疗反应及其体质量来调整甲基强的松龙的用量。间歇期以0.4ｍｇ/（ｋｇ・ｄ）强的松口服维持,一般为30～40ｍｇ。治疗时,一般先给予静脉滴注抗生素类药物,连用3ｄ,之后将甲基强的松龙加入抗生素溶液或5%的葡萄糖溶液内,于30～60ｍｉｎ内静脉给予,每日1次,连续3ｄ。以后根据病情每1～2周或2～4周重复1次。一般在冲击治疗之后至少应维持7ｄ才能判定其疗效。可以简单地根据患者新出现的水疱数来判定,如果在7ｄ内新出现的水疱数多于10个,则强的松的维持剂量应增加10ｍｇ,或按0.14ｍｇ/（ｋｇ・ｄ）的量增加,这样继续维持7ｄ才能进一步确定是否需要进一步调整剂量。治疗前后血浆中的抗基底膜抗体滴度的变化与病情的变化并不一致,故不能作为疗效判定的指征。冲击疗法的疗效主要与病变的严重程度相关,病变范围越广泛,病情得到控制需要的时间越长。临床研究表明,冲击疗法的剂量及患者对治疗的反应直接与病情相关,特别是患者是否同时患有其他疾病,如糖尿病等,其病情较普通患者更难以控制,要求甲基强的松龙的起始剂量更高,治疗时间也更长。冲击疗法在应用大剂量甲基强的松龙（1ｍｇ/ｋｇ以上）可显著地抑制机体的体液免疫,中等剂量下可抑制机体细胞免疫机制,同时它还有抗炎、抗休克,增强应激等功能。Ｗarren等首次报道了用冲击疗法治疗ＢＰ以来,该法在临床上得到了广泛的应用。但由于激素的用量大,可产生一系列的副作用。最明显的就是在首次用药后的24ｈ以内,表现为血压升高,心动过速,心律不齐,部分患者可出现鼻腔鼻窦癌1等,其他尚有心肌梗死,胃肠道反应,电解质紊乱等报道.因此,冲击疗法不应作为治疗ＢＰ的常规方法。对于口服强的松或免疫抑制剂难以控制,且对激素无明确的禁忌证的病例,如肾衰竭,严重高血压及明显电解质紊乱的患者,在有条件进行各项监测的情况下可以应用冲击疗法进行治疗。3） 免疫抑制剂 一般对于病情较重的患者,尤其是有较严重合并症的患者,或单用大剂量皮质类固醇制剂不能满意控制病情的,可用皮质类固醇制剂和免疫抑制剂联合治疗。最常用的有氨苯砜、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨喋呤、雷公藤等。另外,一些新的免疫抑制剂如麦考酚酸酯、Leflunomide等近年来的应用也渐增多。3.1 氨苯砜 氨苯砜主要用于麻风的治疗,但由于它具有免疫抑制作用,临床上也常用于ＢＰ的治疗,一般用量为50～150ｍg/ｄ,适用于轻至中度的患者,也可和类固醇类药物合用。ＢＰ的水疱形成与自身抗基底膜细胞表面抗原ＢＰ180抗体和ＢＰ180的结合有明确的关系;此外,中性粒细胞在病变部位的浸润也是重要的环节。Schmid等通过实验证明了氨苯砜从转录后水平抑制ＩＬ8释放来抑制中性粒细胞趋化因子,从而抑制了ＩＬ8对中性粒细胞的炎症性趋化作用,抑制了中性粒细胞向炎症部位的募集,这样就使自身免疫性大疱性疾病,包括ＢＰ的水疱形成得到了抑制,使疾病的发生、发展均得到控制。这一新的理论使氨苯砜在ＢＰ治疗中的应用得到了进一步肯定。3.2 硫唑嘌呤 近年来在治疗ＢＰ的免疫抑制剂中,硫唑嘌呤的应用渐趋增多。但最近的对照研究表明,硫唑嘌呤与强的松结合不一定比单用强的松更有效。Roeder等主张用于具有严重合并症的老年患者,因为它具有增加恶性肿瘤发生的危险性。目前研究表明,测定硫代别嘌呤甲基转移酶（ＴＰＭＴ）―――硫唑嘌呤降解代谢通路中的一个关键酶,可以有效地判断治疗的安全性并有助于剂量选择。ＴＰＭＴ具有有多态性,它可以决定患者是否产生骨髓毒性作用或用药是否有效。ＴＰＭＴ等位基因低水平的患者（ＴＰＭＴ水平低于5Ｕ/ｍｌＲＢＣ）不应接受硫唑嘌呤的治疗,这类患者全血细胞减少的发生率可达1/400;ＴＰＭＴ等位基因低水平的杂合子患者（ＴＰＭＴ5.0～13.7ＵｍｌＲＢＣ）以0.5ｍｇ/ｋｇ治疗;ＴＰＭＴ等位基因高水平的纯合子患者（ＴＰＭＴ13.7～19.0ＵｍｌＲＢＣ）,则以1.5ｍｇ/ｋｇ治疗;而ＴＰＭＴ水平19.0Ｕ/ｍｌＲＢＣ以上的,应用2.5ｍｇ/ｋｇ。Ｔａｎ等据此对60例患者进行治疗,认为根据这个原则制定治疗方案,可使硫唑嘌呤的作用发挥得更快,并有助于激素减量。由此可见,ＴＰＭＴ的测定不仅可以预计是否适于应用硫唑嘌呤,而且可以指导临床用药剂量。硫唑嘌呤的副作用主要有骨髓抑制、胃肠功能减退、肝脏毒性以及增加恶性肿瘤的发生,偶有报道导致非何杰金淋巴瘤及胃十二指肠溃疡0的发生。3.3 环磷酰胺 环磷酰胺是一种常用的氮芥类制剂,但由于它的副作用较硫唑嘌呤常见,所以多用于病情较重、不能耐受大剂量皮质类固醇激素或硫唑嘌呤,而又要求迅速控制疾病的患者。它的用量一般为1～3ｍｇ/（ｋｇ・ｄ）。病情控制后的剂量调整主要保证以小剂量的皮质类固醇激素和环磷酰胺维持症状的缓解,并要保证患者的白细胞计数不低于3.5×109～4.0×109/Ｌ。环磷酰胺的毒副作用主要与其剂量有关,包括脱发、恶心、呕吐、不伴血尿的排尿困难、白细胞减少及腹泻等。Krain等对10例患者用环磷酰胺及强的松进行了6个月至5年不等的治疗,在未用环磷酰胺之前,强的松用量为40～300ｍｇ/ｄ,用环磷酰胺之后,强的松减至0～20ｍｇ/ｄ,环磷酰胺的总量为100～150ｍｇ不等,表明环磷酰胺可以有效地控制患者的病情,而且可以迅速减少强的松的用量。环磷酰胺在ＢＰ的治疗中,短期应用副作用小,有效性同硫唑嘌呤相似,但长期应用易致恶性肿瘤发生,因此限制了它的临床应用。3.4 麦考酚酸酯（ＭＭＦ） 这是一种用于治疗ＢＰ的新型皮质类固醇激素替代剂。它是霉酚酸（ＭＡ）的酯类提取物,最初用于治疗银屑病。1995年由ＦＤＡ批准上市,目前主要用于防止肾脏移植患者的排斥反应。ＭＭＦ比ＭＡ的生物利用度高,副作用小,易耐受。GrundmannKollmann等第一次报道了成功地单独应用ＭＭＦ治疗天疱疮和类天疱疮。其临床实验中,6例患者中的5例重症天疱疮和类天疱疮患者,其中3例给予ＭＭＦ,另2例给予ＭＭＦ及强的松治疗,均取得同样疗效,强有力地支持ＭＭＦ可单独用于治疗天疱疮和类天疱疮。由于它用药时间短,副作用相对较小,主要为胃肠道抑制作用、贫血、白细胞减少、感染等,多发生于应用较大剂量或同时应用其他免疫抑制剂的患者,所以容易为患者接受。3.5 Leflunomid 是一种新的免疫调节剂,近来被用作皮质类固醇激素的替代剂治疗2例ＢＰ患者取得良好疗效。以前它主要被用于抗抑制排斥反应及心肌病4的治疗,副作用相对温和,有胃肠道反应、皮肤红斑、脱发及粒细胞减少等。它的应用为ＢＰ的治疗开辟了又一条新的途径。二 四环素类及尼克酰胺盐酸二甲胺四环素在治疗ＢＰ中具有重要意义。它们可能通过抑制白细胞游走,抑制Ｂ淋巴细胞产生抗体以及增强真表皮细胞间的黏着力等发挥治疗作用。四环素的用量一般从1.5～2.0ｇ/ｄ起,尼克酰胺则从1.5～2.0ｇ/ｄ起,至病情控制后逐渐减量。对于一些因严重头痛或者有明显胃肠道反应不能耐受的患者可用四环素代替。Hornschuh等应用于11例患者,其中6例取得良好效果（90%皮损消退）,2例皮损部分消退（50%～90%）,认为四环素与尼克酰胺结合治疗ＢＰ是一种有效的皮质激素替代疗法,尤其适用于应用皮质激素易产生严重并发症的患者以及合并有其他基础性疾病的患者。但患者长期服用可产生胃肠道反应,致畸胎,偶有可逆性的皮肤色素沉着发生。目前,该疗法在ＢＰ治疗中具有极为重要的临床价值。三 静脉滴注免疫球蛋白疗法大剂量静脉输注免疫球蛋白在临床上常用于治疗广泛性的自身免疫性疾病以及一些炎症性疾病。ＢＰ是一种自身免疫性疾病,自身抗ＢＰ抗体在疾病的发生、发展中占重要的地位,因此,静脉输注免疫球蛋白是一种有效的治疗方法,尤其是重症患者,要求迅速控制疾病,以及一些难治性病例。大剂量静脉输注免疫球蛋白治疗ＢＰ的确切机制到目前为止尚不太清楚,认为可能通过以下机制发挥作用:①阻断巨噬细胞上的Ｆｃ受体。②抑制巨噬细胞对活化的补体成分的吞噬。③调节细胞因子及其抗体组分的合成。④干扰Ｔ细胞及Ｂ细胞的活化与增殖。⑤自身抗体可变区介导的中和作用及对免疫组分的选择。一般大剂量静脉输注免疫球蛋白每日1次,连用3～5次,之后间歇1个月为1疗程,每个疗程总用量2ｇｋｇ,连用3个疗程为最常用的方法。应用时仅有轻微头痛、恶心、呕吐等副作用[14]。由于静脉输注免疫球蛋白是一种非侵袭性的治疗方法,尤其是和传统疗法相结合可使疾病得到迅速控制,以间接免疫荧光分析治疗前后患者自身抗体的滴度,约有78%患者体内抗体滴度明显降低,其疗效远高于单独应用传统疗法。目前,该疗法临床作为一种有前途的治疗方法,尤其适用于那些单独应用传统疗法反应差,或不能耐受皮质类固醇激素,或是对激素有明确禁忌以及对其产生明显副作用而必须停用的患者。但是,由于大剂量静脉输注免疫球蛋白在临床缺乏对照试验,且免疫球蛋白在国内市场价格相对较高,不易为患者接受。另外,有报道在大剂量静脉输注免疫球蛋白治疗后自身抗体有反跳现象[16],所以主张应用于上述特定的情况。四 血浆置换疗法对于一些疗法不能治愈的天疱疮或ＢＰ患者,或者对传统药物有明确禁忌或临床症状严重的患者,该疗法可使血液中的自身抗体滴度及ＩＬ6水平迅速降低,使临床症状得到迅速改善。间歇期可用小剂量强的松维持治疗,并可使原来的强的松逐渐减量,被称为一种有效的“类固醇激素节约剂”。Egan等]对10例进行血浆置换疗法的患者进行观察,患者在治疗3～6个月后改为口服小剂量强的松,其中2例产生明显的副作用,但未影响疾病的长期疗效。8例患者中有循环ＩｇＧ抗体对ＢＰＡｇ1反应,有3例循环ＩｇＧ抗体对ＢＰＡｇ2反应（Western免疫凝集试验）。这进一步说明了血浆置换疗法是一种“皮质类固醇激素节约剂”。但由于它是一种创伤性治疗方法,且费用较高,技术难度较大,所以不作为常规治疗方法。五 其他疗法 如体外光疗法,Wollina等对6例对药物有抗性的自身免疫性大疱性疾病患者给予体外光疗,每月1次,每次连续2ｄ,口服8ＭＯＰ用作光敏剂,同时给予强的松。经1～4次治疗后,3例患者皮损完全消退,强的松同时减量,患者无复发,未产生严重副作用。由此可见,对于一些特殊的、对药物治疗有抗性的ＢＰ病例,体外光疗法也是一种安全有效的方法。ＢＰ是一种危害人体健康的自身免疫性大疱性疾病,其治疗方案多种多样,关键的问题在于早期诊断并选择适合患者病情,能安全迅速地使疾病得到控制的疗法。相信随着科学的发展,基础医学和临床医学的不断进步,ＢＰ治疗将会有更大的进展。【收藏】【打印】【关闭】
