肥厚型梗阻性心肌病的梗阻机制及药物治疗进展

肥厚型梗阻性心肌病的梗阻机制及药物治疗进展来源：病学实践作者：樊朝美杨…时间：2005-12-2115:55:47

肥厚型心肌病（HCM）是一种常染色体显性遗传的心脏病，主要是由于编码心肌肌小节蛋白的基因发生变异所致[1,2]，HCM的年死亡率不足1％。它可以具有各种形态学、功能学及临床表现，其主要特征为没有明确原因的心肌肥厚，心肌肥厚过程可能非常缓慢，有些患者要在60～70岁时才能发现明显的心肌肥厚，早期心电图仅表现为深而倒置的T波。肥厚心肌主要侵犯心室腔，并导致心室腔容量的减少。心肌肥厚的分布通常为非对称性，因而具有明显的结构变异。左心室室壁厚度的绝对增加可以由轻微至严重不等。另外还可观察到其他的结构异常，包括二尖瓣瓣叶的增大和冗长、室壁内冠状动脉微血管病变及胶原基质成分的增加，表现为冠状动脉管壁增厚和管`腔变小。[3]

肥厚型心肌病根据其左心室流出道（LVOT）内的血流动力学特点可分为梗阻性与非阻性。约25％的肥厚型心肌病患者存在LVOT的梗阻。[4]典型的临床表现为：劳累性胸闷、胸痛、甚至发生晕厥；胸骨左缘3～4肋间可闻及收缩期喷射性杂音，Valsalva动作时可使杂音增强；二维超声心动图检查通常可以发现非对称性心肌肥厚、室间隔厚度明显大于左心室游离壁以及LVOT梗阻。重度梗阻患者可见二尖瓣叶及腱索收缩期前向运动并可出现二尖瓣反流。连续波多普勒超声心动图可检出高速血流及峰值延迟的跨LVOT压力阶差。有些患者的流出道梗阻并非持续存在，即在静息时不出现梗阻，但在激发刺激下，当左室前、后负荷以及心肌收缩力发生改变时才出现梗阻，这类具有动态变化的LVOT梗阻又称为动力性梗阻（dynamicobstruction）。未来的诊断可能是基于检测出编码心肌肌小节蛋白的突变基因，目前这一诊断技术尚未成熟，还不能作为检出HCM的常规技术。

一、梗阻发生的病理生理学机制

LVOT一般是指从左室心尖部至主动脉瓣环之间的通道。根据肥厚心肌的分布情况，梗阻可发生在LVOT的不同部位，包括：①二尖瓣水平梗阻，与二尖瓣叶及腱索收缩期前向运动（systolicanteriormotion，SAM）有关；②左心室中部梗阻（收缩期心室中部心脏消失）；和③心尖部梗阻（收缩期心尖部心脏闭塞），为LVOT下部梗阻。[4]

（一）二尖瓣水平梗阻

二尖瓣水平的梗阻最具特征性，最常见的是室间隔基底部肥厚所致的梗阻，可造成LVOT上端的梗阻，并且当左室收缩时可使其流出道口面积进一步减少。通常患者的二尖瓣叶长度超过其正常值范围，乳头肌发生前向及内向（向心室腔中心）的移位，而乳头肌内向移位常可使二尖瓣边缘张力增加而瓣叶中心发生松弛，乳头肌前向移位也会改变左心室射血冲击二尖瓣叶的角度，其所产生的作用力将松弛的二尖瓣叶推入流出道中，使其呈张开的帽罩状，后者在LVOT下端阻断前向血流。[5]

二尖瓣前叶向上的运动对LVOT面积的减少作用远大于室间隔向下的运动，并导致了LVOT面积的减少，且与流出道压差呈独立相关关系。瓣叶前向运动的能力由瓣叶大小、腱索张力以及对瓣体的作用力大小决定。[6]

文丘里效应（venturieffect）通常被认为是SAM现象的主要原因，它是由于二尖瓣前叶上方的血流加速而产生的提升力。最近有观察显示：SAM现象发生在射血前，与腱索的限制力相比，有限的文丘里力产生于SAM现象发生时；另外，当瓣叶完全开放时，该作用力与任何提力呈垂直关系。这些结果提示：尽管文丘里力无疑是存在的，但对SAM现象产生的作用极为有限。[7]

（二）左心室中部梗阻

是发生在二尖瓣水平以下的梗阻，其发生机制相对简单。它反映了左心室射血时由于肥厚心肌和（或）乳头肌收缩所致的心腔部分消失。心室腔中部梗阻与室间隔中部、乳头肌肥厚和左室心尖部室壁瘤形成有关。左室中部梗阻时，收缩期在左心室形成两个心脏，上端心腔内的血流在收缩期经LVOT射入主动脉，而心尖部形成的高压腔在进入舒张早期后随着左室中部梗阻的解除，心尖部高压腔内的血流在舒张早期反流入左心房，形成二尖瓣口舒张早期反流，这是左室中部梗阻型心肌病的常见血流动力学表现，在多普勒超声心动图上有其特殊的血流频谱。左室中部梗阻可能与SAM现象以及心室腔中部流出道水平的梗阻有关。心室腔中部梗阻患者的症状多源于远端心尖室壁瘤所致的室性心律失常，且临床预后极差。[8]

（三）心尖部梗阻

心尖部梗阻是由于心尖肥厚肌肉的过度收缩所致，可以导致极高的压力阶差，但由于心室腔很小而产生较小的室壁张力。

二、肥厚型梗阻性心肌病的药物治疗

HCM治疗方法的主要目标在于缓解梗阻症状和预防猝死。肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）的治疗包括药物治疗和非药物治疗。由于药物治疗可改善左心室舒张期充盈，进而减少心肌缺血，因此是缓解HOCM患者症状的主要方法，也是针对肥厚型非梗阻性心肌病的唯一治疗措施。非药物治疗方法包括手术治疗[肥厚间隔部分切开-切除术和（或）二尖瓣替换术、心脏移植]和介入治疗（双腔起搏器治疗、置入式心脏除颤器及经皮腔内肥厚间隔心肌化学消融术），[4]只有在高危的HOCM患者对药物治疗无效时，根据其病情选择适宜的非药物治疗措施。本文主要对药物治疗方面的有关问题进行探讨。

除非不能耐受有效的药物治疗或虽经药物治疗后仍存在严重的症状，否则药物治疗应是HOCM的首选治疗手段。药物治疗的主要目的在于：①控制心率，使心室充盈及舒张末容量最大化；②减低心室肌收缩性，改善心肌顺应性；③控制心律失常。主要的治疗药物包括-受体阻滞剂、苯烷胺类钙拮抗剂（维拉帕米）和（或）丙吡胺。[9]

药物的选择应基于药物疗效和潜在的不良反应。近年来，HOCM的非药物治疗研究取得了相当的进展，但药物治疗方面的研究相对滞后，尚存在许多问题。具体表现为：①药物的选择尚缺乏标准化，大部分情况下是根据医生的个体经验和偏好来选择治疗用药；②用药量不足或用药剂量未能达到最大耐受量；③目前尚缺乏客观评价近期药效的指标；④缺乏有关长期疗效的循证医学证据等。

（一）治疗药物的选择

1．β-受体阻滞剂β-受体阻滞剂已经被广泛用于HOCM的治疗，但缺乏长期随机对照试验的证据。在有症状的HOCM患者中，β-受体阻滞剂通常是首选治疗，且在初始时对60％～80％的患者有效。[4]现有的研究结果表明，β-受体阻滞剂对静息时的LVOT压差并无影响，但它可通过增加左室舒张末期容积来增加LVOT面积和室间隔与二尖瓣前叶之间的距离，从而使运动时升高的LVOT压差明显降低。β-受体阻滞剂宜从小剂量开始，依据心室率及LVOT压差下降水平，逐渐增至最大耐受量，心室率一般应控制在55～65次／分、LVOT压差应控制在≤20mmHg以下。β-受体阻滞剂对症状缓解及运动耐量的改善主要是通过减慢心率而延长舒张期，增加被动心室充盈，改善心室舒张功能；通过减弱心肌收缩力而减少心肌耗氧，并降低运动过程中的流出道压差。β-受体阻滞剂长期使用的耐受性较好，导致停药的主要症状包括乏力及偶有的体位性低血压。

2．钙拮抗剂

（1）维拉帕米：常用于不能耐受β-受体阻滞剂治疗的患者。由于它能改善心室充盈并可能减少心肌缺血故对缓解症状有益。在降低静息状态下压差方面，维拉帕米的疗效大于普萘洛尔[10]；存在动力性梗阻的患者中，可以使由Valsalva动作、亚硝酸异戊酯及异丙肾上腺素诱发的压差平均减少25％以上。有严重肺动脉高压和重度LVOT梗阻的患者应慎用维拉帕米，这是由于其扩血管作用可导致严重的血流动力学紊乱。亦有研究表明在使用维拉帕米后有发生死亡的报道。[11,12]因此，不应推荐在存有严重流出道梗阻症状的患者中使用维拉帕米。如需使用，应在开始用药时推荐最好住院观察，因为死亡通常在最初几次用药后发生。

（2）地尔硫卓、硝苯吡啶：偶用于HOCM的治疗。两药从作用机制上均可改善心室舒张功能。但硝苯吡啶的强烈血管扩张作用可导致体循环低血压并引起LVOT梗阻的加重，并可能抵消了心室舒张功能的改善作用。[13]一般并不将地尔硫卓作为治疗HOCM的一线药物。

目前尚无循证医学证据表明：β-受体阻滞剂与维拉帕米合用比使用任何一种单药更具优势。亦无有关地尔硫卓类钙拮抗剂可有效治疗HOCM的循证医学证据。[4]有限的试验结果表明，β-受体阻滞剂与维拉帕米仅能缓解HOCM患者的症状，对预防猝死并无良效。[14]

（3）丙吡胺：对β-受体阻滞剂治疗不能控制症状的患者应合用丙吡胺治疗。丙吡胺能通过其负性肌力作用而进一步减少流出道压差并缓解症状。然而，在许多患者中，其初始治疗所获得的有关血流动力学和临床的益处随时间而减少。由于丙吡胺可能缩短房室结传导时间，因而在存有阵发性心房颤动患者中可增加心率，建议应与小剂量β-受体阻滞剂合用。[15]

（4）利尿剂：伴有严重心力衰竭的HOCM患者在使用β-受体阻滞剂或维拉帕米治疗的基础上加用利尿剂，可使其症状得以明显缓解，然而此类患者常伴有舒张功能不全，需维持相对较高的左室充盈压以获得适当的左室充盈。利尿剂的过量使用可能加重LVOT的梗阻。

（二）HOCM合并心房颤动的药物治疗

心房颤动是HOCM中常见的心律失常类型，常可造成体循环栓塞，并可发生心衰和猝死。HOCM并发快速型心房颤动时，由于左室舒张期充盈压和心排血量减少，可使原有症状进一步加重。胺碘酮是治疗和预防HOCM患者心房颤动复发的最有效药物。[15]β-受体阻滞剂与维拉帕米亦是治疗HOCM并发心房颤动时控制心室率的有效药物。对于HOCM并发持续心房颤动或反复发作的患者应给予必要的抗凝治疗。

（三）HOCM合并心力衰竭的药物治疗

有10％～15％的肥厚型心肌病患者可发展为无压力阶差的左心室扩张伴心功能不全，即扩张型心肌病。这种情况至少部分是由于小冠状动脉病变引起心肌缺血，导致心壁变薄及斑痕形成的结果。[16,17]HOCM患者终末期由于大量心肌发生坏死，可出现心室壁进行性变薄、心脏扩大、左心室重构、左室收缩功能严重受损。[18]HOCM心力衰竭终末期患者的药物治疗，亦由β-受体阻滞剂或维拉帕米治疗，逐渐转为标准的抗心衰治疗，即给予利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和洋地黄治疗。[4]需要指出的是，ACEI及利尿剂仅适用于晚期HOCM合并终末心衰的患者，对于HOCM不伴心衰的患者应慎用或避免使用上述三类药物，因为ACEI和利尿剂均能够降低前负荷，而ACEI则通过其降压作用分别使左心室充盈压减少或后负荷减低，从而使跨LVOT压差增加，加重LVOT的梗阻，不要期望ACEI类药物或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可逆转HOCM患者的左室肥厚。HOCM患者的心肌肥厚是由于编码心肌肌小节蛋白基因发生突变所致，这与高血压所致的心肌肥厚有着本质的区别，ACEI并不能够逆转HOCM患者的心肌肥厚并有可能加重LVOT梗阻。晚期HOCM合并终未心衰的患者在药物治疗无效时，应考虑心脏移植治疗。[19]

（四）药效的评价

药效的评价是药物治疗和药物选择的基础，其中包括急性用药和长期治疗的药效评价。对HOCM的药效评价应该是一个综合评价的过程，它应包括药物治疗后LVOT压差减低和症状及运动耐量的改善。建立简单、易于操作的评价药效的指标非常重要，这可使药物治疗更加规范化，也可为寻找更有效治疗HOCM的药物打下基础。通常情况下，药物治疗后LVOT压差的变化及运动耐量改善是评价药效的重要指标。HOCM的治疗重点为缓解流出道的梗阻。通过多普勒超声技术可以测定急性给药前后LVOT压差的变化，来评价药物的疗效，包括测定静息和激发状态下LVOT压差的变化。目前连续波多普勒超声技术被认为是客观评价HOCM药效的重要手段。通过测定静息或激发状态下静脉缓慢注射维拉帕米（5mg）或美托洛尔（5mg）时的LVOT压差变化，并根据测定结果首选药效显著的药物进行治疗。需要指出的是，在利用连续波多普勒超声心动图评价LVOT压差时，勿将二尖瓣反流压差误认为是LVOT的压差，二者的多普勒频谱应需鉴别，否则易误判药物的疗效。

药效评价的有效标准：①药物治疗后LVOT压差下降至≤20mmHg；②平板运动明试验时运动耐量改善，且较药物治疗前增加1级。

药物治疗的远期疗效评价涉及药物治疗的时间长短、剂量大小及相应的疗效评价指标等问题。目前已有的药物长期治疗临床观察一般在两年左右，药物治疗剂量一般应达到最大耐受剂量。国外的研究显示美托洛尔、维拉帕米以及丙吡胺的最大治疗剂量分别可达600mg／d、480mg／d和600mg／d。[20]国内对HOCM的治疗缺乏长期及大样本的临床观察且用药剂量太小。建议在使用过程中注意逐步增加剂量以达到最大耐受量。绝大多数的药物治疗均可取得良好的疗效。

三、循证医学证据及展望

有关HOCM药物治疗的随机盲法、对照临床试验甚少。一项长期口服普萘洛尔、平均随访期为2年的研究显示：治疗后患者的症状反应是不同的，与那些存在静息状态梗阻的患者相比，受益最大的是那些LVOT存在动力性梗阻的患者。在另一项为期2年的多中心、对照研究中，维拉帕米在减轻症状和减少每年死亡率方面比普萘洛尔更为有效。[10]但在另一项小规模的β-受体阻滞剂治疗的单盲试验结果表明：纳多洛尔（nadolo）改善症状的作用优于安慰剂或钙拮抗剂，但对运动耐量并无改善。[21]在使用β-受体阻滞剂、维拉帕米长期治疗的临床观察中，大多数研究发现：临床症状的改善与超声心动图和血流动力学的变化却无明确的相关性。这些结果提示，症状的改善可能与梗阻缓解以外的因素有关，或者采用目前的诊断技术尚不能检出受损心脏结构和功能的微小变化。[7]这些研究或许能给我们提供新药治疗的线索。

近几年出现了许多新的β-受体阻滞剂、钙拮抗剂，许多相关的临床试验表明这些药物对肥厚心肌可能有一定的治疗作用，因此可以设想这些药物可能为HOCM的药物治疗提供新的选择。因此，有必要进行大样本、多中心的临床试验来提供循证医学方面的证据，为HOCM的有效药物治疗提供可靠依据。

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