非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,其在以前曾被认为是良性疾病,但是越来越多的研究表明它可以进一步发展为肝纤维化、甚至肝硬化[1~3],甚至有文献显示其有进展到原发性肝癌的趋势[4]。目前的研究认为NAFLD的发病机制可能与胰岛素抵抗、瘦素抵抗、脂质过氧化、炎症反应等因素相关。但是随着研究的进一步深入,陆续有报道认为肠道发生病变如肠细菌过度生长（intestinalbacterialovergrowth,IBO）、细菌移位、肠黏膜通透性改变等所产生的肠源性内毒素血症（in-testinalendotoxemia,IEIM）自始至终起着关键作用。而且,NAFLD进展到一定阶段后,又会反过来影响肠道微生态的平衡,最终两者形成恶性循环,相互影响。本文就NAFLD与肠道微生态失衡的关系作一综述。
1肠道微生态失衡对NAFLD的影响
人类正常肠道菌群包括需氧菌,兼性厌氧菌和厌氧菌,由30属500种组成,形成一个极其复杂的微生态系统,适应在胃肠道内生存,对人类健康有重要影响。肠道菌群参与食物的消化吸收过程,合成维生素,也参与性激素的肝肠循环代谢和许多口服药物的代谢,这种细菌参与代谢后可使药物的活性或毒性发生改变,防御病原体的侵犯。正常大肠内每克粪便中含有1010个微生物,在大便正常菌谱中,常驻菌占90%以上,各菌群间按一定比例组合,互相制约、互相依存,在质和量上形成一定的生态平衡,而这些正常菌群对人体正常消化吸收脂肪起着重要作用[5]。
由于感染以及非感染等各种因素导致胃肠道菌群失调后,某些细菌在死亡以及快速生长过程中释放内毒素,导致内毒素血症。而后者发生机制主要是肠道内革兰阴性杆菌如大肠杆菌过度生长、繁殖产生大量内毒素,而肠壁通透性增强致使内毒素大量被吸收入门静脉。如果肝脏内枯否细胞（kupffercellKC）吞噬功能低下,内毒素的量超过了肝脏的清除能力,内毒素“泛溢”进入体循环,形成内毒素血症。目前认为内毒素除了对肝细胞具有直接毒性作用,还可以通过激活KC等释放一系列介质而产生一系列的毒性作用。
内毒素可促进肝星状细胞（HSC）活化增殖使瘦素分泌增加,另外还可能与以下因素有关:（1）内毒素上调瘦素基因表达。Paik等[6]研究发现,内毒素刺激HSC可以在HSC表达的CDl分子辅助下,与HSC细胞膜上的TOll样受体4（TLR4）结合,通过一系列胞内信号传导上调一些细胞因子相关的基因表达。（2）内毒素血症时内毒素可能通过细胞因子的介导而诱导瘦素水平上升。肥胖者出现瘦素抵抗后,会进一步加重胰岛素抵抗,瘦素抵抗使SREBP-1基因表达上调,诱导脂肪生成和葡萄糖激酶、己糖激酶4型基因的表达避免了能量储存对胰岛素的需求,使肝脏摄取、合成脂质超过其输出能力（氧化、分解）,导致NAFLD的发病。
内毒素亦可通过灭活转录因子NF-κB,引发TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子和炎症介质产生的增加,从而放大内毒素的作用[7]。TNF-α是巨噬细胞产生的一种细胞因子,在机体受到致病因素作用后,产生最快到达高峰的时间亦最早[8]。TNF-α的作用包括激活中性粒细胞,促使其释放大量的活性氧与弹性蛋白酶,对血管内皮细胞和器官组织细胞产生损害作用,刺激交感-肾上腺髓质系统使机体内儿茶酚胺分泌增加,而后者可以促进多种血管活性物质释放如白三烯（1euko-triene,LT）、血栓素A2（thromboxane,TXA2）、PAF等加剧微循环障碍,诱导大量一氧化氮（NO）生成,造成持续低血压、微循环淤血,加重组织缺血缺氧,进一步加重NAFLD的进展。内毒素还可引起中性粒细胞在肝窦的聚集和滞留并可以使肝内皮细胞和肝细胞粘附分子的表达上调,从而促进血液凝固引起微循环障碍导致肝细胞损害、炎症细胞浸润和肝纤维化。
可以肯定的是NAFLD动物对内毒素的敏感性增高,而内毒素对于肝脏的损伤是显而易见的:小剂量内毒素就可引起明显的肝脏损伤,甚至急性肝功能衰竭。国外对oh/oh小鼠的研究以及国内徐正婕等[9,10]对高脂饮食NAFLD大鼠的研究都显示了这一现象。
2NAFLD对肠道微生态的影响
Wigg等[7]研究了22例非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteato-hepatitis,NASH）患者以及23例对照者14C-D-木糖和乳果糖呼气试验显示50%的NASH患者存在小肠细菌过度生长。而对照组只有22%有此现象此后又有数项报道支持这一发现。NAFLD在发展过程中,伴随着多种炎症介质的产生。白介素-1（interleukin-1,IL-1）、干扰素（interferon,IFN）可抑制摄食中枢,使食欲下降,反射性使胃肠运动减弱;前列素2（prostaglandin,PGE2）、血小板激活因子（plateletactivatingfactor,PAF）能引起肠道运动功能异常,胃肠功能紊乱,移型性运动复合波（migratingmotorcomplex,MMC）减弱或者消失,其最重要的后果是使小肠部内容物淤滞,从而导致菌群失调[7]。TNF-α是巨噬细胞产生的一种细胞因子,在机体受到致病因素作用后,产生最快,到达高峰的时间亦最早[8]。TNF-α的作用包括激活中性粒细胞,促使其释放大量的活性氧与弹性蛋白酶,对血管内皮细胞和器官组织细胞产生损害作用,刺激交感-肾上腺髓质系统使机体内儿茶酚胺分泌增加;而后者可以促进多种血管活性物质释放如LT、TXA2、PAF等加剧微循环障碍。研究表明,TNF-α可以增加线粒体膜的通透性,减弱线粒体的呼吸作用,减少线粒体细胞色素,导致细胞程序性死亡[5]。NO是体内很强的扩血管因子,其对心血管、神经和免疫系统有重要的调节,而且对胃肠道的病理生理有多方面的作用。肠道内许多类型细胞均可产生NO,如肠肌层神经元、血管内皮细胞及肠上皮;另外,黏膜下炎症细胞包括肥大细胞、巨噬细胞及多形核白细胞等均可合成与分泌NO[11]。研究证实,NO可调节生理状况下的肠黏膜屏障功能,并能清除超氧化物等反应性氧代谢产物,但过度生成对肠黏膜屏障的完整性有害。高浓度的NO可破坏肌动蛋白细胞骨架、抑制ATP生成、松散细胞紧密连接等引起肠上皮通透性增大;NO生成的持续增加还可引起氧化剂的形成过度,其抑制线粒体功能而引起DNA分裂以及细胞程序性死亡,继而使肠上皮出现短时的裸区而引起肠屏障功能减退,并易于出现细菌移位,以及肠道菌群失调[12]。这在NASH等病理情况下更容易发生,其结果导致肠道微生态失衡。肝脏功能的损伤还可引起人体神经-体液因素明显改变,即交感神经兴奋,副交感神经受到抑制,其综合效应是抑制消化道运动、抑制分泌吸收、抑制食欲,从而减轻肝脏受损,属于一种保护机制,但是一旦过度,则可造成胃肠功能紊乱,表现为胃肠道分泌、吸收减少、运动减弱,也会导致肠道菌群失调的发生[13]。
通过大量动物实验和临床病例的观察,对NAFLD的作用机制已经有深入的研究,但是仍然有许多细节尚未阐明。肝脏功能正常状态与肠道微生态系统构成了一个生物控制状态,如果其正常,对人体将会发挥其有益的作用,反之,就会导致恶性循环,出现各种病理表现。NAFLD与肠道微生态关系就是一个在失衡状态下相互影响的恶性循环。从维持肠道微生态平衡入手防治NAFLD,打破这种恶性循环,其效果究竟有多大,尚待多方面的研究加以证实。
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来源：现代医药卫生作者：陈志平张志坚
