[p>　　1流行病学

　　随着商品经济的发展，人民生活水平的提高，生活习惯和饮食结构的改变，社会交往增多，8超检查的进步和广泛应用，脂肪肝的检出率13益增多。根据欧美统计，脂肪肝发病率约占平均人口的20％，在肥胖症和糖尿病患者中约占50％，已成为第一大常见肝病。我国8超研究发现脂肪肝在一般人群中的患病率为10％-16％，在肥胖患者中，脂肪肝的检出率高达38％。由于脂肪肝普遍存在，并有潜在发展至终末期肝病的危险，是目前国内外肝病界研究的热点之一。

　　非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliver

　　disease，NAFLD）包括单纯性脂肪肝（nonalcoholic、fattyliver，NAFL）以及由其演变的脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）和肝硬化，NAFL预后较好，而NASH则预后不佳，有研究显示：NASH约占NAFLD的5％～6％，10％～15％的NASH患者在10—20年内可进展为肝硬化。作为NAFLD演变的最终阶段，NASH相关肝硬化的预后较差，9％。26％的患者在随访的4—10年内死亡，死亡最主要原因是终末期肝病。有资料显示，NASH可能为隐源性肝硬化的重要原因。脂肪肝已成为中国现代社会常见病、多发病，严重危害人民的身心健康和生活质量，并影响人们工作效率的发挥。

　　2发病机制

　　NASH的发病目前尚不能以单一的机制解释，一般认为它是一种遗传-环境-代谢应激相关性疾病。目前，最被公认的理论是Day和James等提出的“二次打击学说”。该学说认为各种原因引起的肝细胞脂肪积聚和脂肪变性是“初次打击”，使肝脏对炎症反应和各种损伤因素的易感性增高，而氧化应激和脂质过氧化、炎症性细胞因子的释放、线粒体功能异常等因素形成“二次打击”，诱导了肝脏炎症反应，肝细胞变性坏死和肝纤维化／硬化的发生。

　　3中西医治疗进展

　　NAFLD目前尚无特效治疗药物，现代医学主要是通过改善胰岛素抵抗，维护机体内环境脂质代谢、能量代谢和抗氧化物的平衡，促使机体保持在适应性反应阶段，延缓、阻止脂肪性肝病的病情进展。针对个体病情，可适当采取控制体重的方式辅助治疗，终末期肝病需采取肝移植手术治疗。

　　改善胰岛素抵抗药物：噻唑烷二酮类（TZD）和二甲双胍可以改善肝细胞对胰岛素的敏感性，对NAFLD有益，但现有资料不足以支持将该类药物作为治疗NAFLD的一线药物。且有研究表明，服用TZD患者2／3体重增加，部分患者下肢轻度水肿，停经妇女骨质疏松加重等。约20％患者在服用二甲双胍初期（特别是空腹服药者多见）有以下反应：恶心、呕吐、厌食、口腔金属味、腹痛、腹泻等。并且TZD和二甲双胍存在潜在的肝毒性问题。

　　抗氧化剂：包括维生素A、C、E以及胡萝卜素、硒、乙酰半胱氨酸、甜菜碱（betaine）等，可缓解脂质过氧化引起的肝组织损害。研究显示，截至2006年末，尚无足够资料可供建议或否定抗氧化剂治疗NAFLD的作用。

　　减轻体质量的药物：如奥利司他、大麻素-l（CB．1）受体拮抗剂、肠降血糖素等。这些药物并非直接针对NASH的发病机制，只能作为改变生活方式的辅助治疗。

　　熊去氧胆酸（UDCA）广泛用于治疗原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。但有研究表明，UDCA治疗NAFLD／NASH生化指标和组织学改变均无明显改善。

　　他汀类制剂具有降低血清胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）的作用，曾用于治疗NASH。但他汀类药物可引起转氨酶增高。此外，还有血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、壳聚糖等药物用于治疗NAFLD，但多数药物治疗效果并不令人满意。

　　中医药进行NAFLD临床研究早期NAFL与NASH多不分，笼统称为非酒精性脂肪肝，多从痰、湿、气滞、血瘀、脾虚、肝肾不足进行论治，其方法大致可以分为4种。（1）辨证分型论治：在西医辨病的基础上将本病分为不同的中医证型，针对不同的证型进行辨证论治。有报道提示脂肪肝辨证分型方面大致有湿热蕴结、肝郁气滞、痰湿内阻、瘀血内结、脾气虚弱、肝肾不足等主要证型，出现频率依次为痰湿内阻>瘀血>肝气郁滞>脾气虚弱>肾气阴两虚>湿热内蕴>其他。（2）基础方加减论治：在临床实践中总结出经验方剂，在此验方的基础上随证加减治疗。目前临床有疏肝健脾，清热化湿，逐痰祛瘀、理气活血、补益肝肾、多法并用等。谢春娥等对肝脂消胶囊治疗非酒精性脂肪肝120例进行疗效观察，结果总有效率为95．0％，其在改善脂肪肝患者的症状及影像学改变等方面的作用优于对照组，说明健脾化湿，清热化痰，活血通络法组成的肝脂消胶囊有较好的临床疗效。（3）固定方治疗：在中医辨证论治与西医辨病论治相结合的基础上，经过临床反复验证，筛选有效药物组成固定专方，或使用中成药用于临床研究。目前有血脂康、壳脂胶囊、疏肝化脂胶囊、益肾降脂片等。（4）中西医结合治疗：在中医辨证分型论治或基础方加减加上西药联合治疗，或中成药加上西药联合治疗。近年来中医药对NASH的临床研究逐渐增多，韩素萍等用舒肝健脾化瘀颗粒治NASH35例，与脂必妥作对照，结果舒肝健脾化瘀颗粒总有效率为88．6％，与对照组相比有显著性差异。中医药治疗NASH的实验研究亦采用疏肝健脾，清热化湿，逐痰祛瘀、理气活血、补益肝肾、多法并用等为主进行加减组成的方药进行作用机制的研究。如施军平等研究理气化痰祛瘀方对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝组织PPAR和CPT-1表达的影响，结果发现理气化痰祛瘀方能明显增强NASH大鼠肝组织PPARa和CPT-1基因表达，抑制肝组织PPAR蛋白和基因表达，王晓素等观察清肝化痰活血方对非酒精性脂肪性肝炎模型大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体a基因表达的影响，结果提示：清肝化痰活血方可能是通过增加PPARa的表达而改善肝脏的脂质代谢，起到抗脂肪变性和保护肝细胞的作用。

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非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗（IR）和遗传易感性与其发病关系密切。随着超重和内脏性肥胖的高发，NAFLD已成为我国常见的慢性肝病之一，除可导致肝病残疾和死亡外，还可促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。为此，即使是健康查体发现的无症状性脂肪肝也应及时采取相关治疗措施。尽管大多数单纯性脂肪肝患者通过节制饮食、增加运动以及戒除不良嗜好等非药物治疗，就可有效防治肥胖及其相关脂肪肝，然而改变生活方式并非万能，部分患者往往还需加用相关药物以提高治疗效果，促进疾病康复。1针对代谢紊乱的药物治疗NAFLD与代谢紊乱互为因果、恶性循环，对于存在代谢紊乱的患者，应通过肝功能试验和肝脏超声检查明确有无脂肪肝。对于肝酶异常和/或影像学提示脂肪肝的患者，亦需做相关检查寻找潜在的代谢紊乱。代谢综合征是２型糖尿病和动脉硬化性心脑血管疾病以及脂肪性肝硬化的高危因素，早期诊断和早期干预代谢紊乱，有助于NASH、2型糖尿病和心脑血管疾病的防治。基于芬兰和美国糖尿病预防研究的结果，在代谢综合征的治疗中，推荐一级干预措施如下：中等程度热量限制（在第一年体重降低5%～10%）；中等程度增加运动量；改变饮食组分（低脂肪、适量糖类、高蛋白）以及戒烟、限酒。对充分的生活方式治疗半年后仍不足以使代谢综合征各组分恢复正常或合并心血管疾病的高危人群，则需采用药物进行二级干预。1．1控制体重和减少腰围减肥是治疗肥胖相关的单纯性脂肪肝的唯一选择，减肥是NASH患者针对肝病药物起效的前提条件，并可防止脂肪性肝硬化患者肝移植后脂肪肝复发。对于体重超重/内脏性肥胖患者，如果基础治疗6月体重下降和/或腰围减少不明显，或者体重指数（BMI）>27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项以上指标异常者，可考虑应用西布曲明、奥利司他、二甲双胍等药物减肥,但每周体重下降不宜超过1.2kg（儿童每周不超过0.5kg）。对于中重度肥胖者治疗目标为力争半年内体重下降7.5%以上，腰围控制在90cm（女性85cm）之内；最低要求为半年内BMI减少1kg/m2和腰围减少一寸。减肥药物治疗无效的肥胖患者可考虑腹腔镜下实施减肥手术。1．2调整血脂紊乱降血脂药物治疗目的为有效降低血脂和减少心脑血管事件的发生率，能否减少肝脏脂肪沉积和降低肝酶水平仍无定论。血脂紊乱经基础治疗和（或）应用减肥降糖药物3～6月以上仍呈混合性高脂血症，或高脂血症合并2个以上危险因素，或已为高危和中等高危的患者，需考虑应用他汀类、贝特类或普罗布考等药物进行强化降脂治疗。他汀类药物作为肝脏胆固醇合成途径的抑制剂，在降低血脂和心血管事件发生率方面有着非常重要的作用。不明原因性血清转氨酶增高和NAFLD患者使用他汀类药物是安全的，如果临床需要可以常规使用，一般无需加强肝功能监测。甚至有研究报道他汀类药物可改善NAFLD的肝脏脂肪变和炎症纤维化程度。1．3改善胰岛素抵抗目前，学术界对能够改善胰岛素抵抗、延缓2型糖尿病发病、降低心血管危险的药物有着越来越大的兴趣。美国糖尿病干预项目研究表明，在代谢综合征人群中采用二甲双胍可预防或延缓糖尿病发病。类似的研究证实，噻唑烷二酮类药物、阿卡波糖和奥利司他也可延缓糖耐量损害人群进展为2型糖尿病。然而，目前还没有足够数据表明，胰岛素增敏剂能降低代谢综合征、糖耐量损害和糖尿病人群的心血管疾病危险，亦无大宗临床试验证实胰岛素增敏剂肯定可有效减轻肝脏脂肪沉积及炎症和纤维化。对于合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖的脂肪肝患者，推荐应用二甲双胍以及罗格列酮等噻唑烷二酮类药物，旨在改善胰岛素抵抗和控制血糖。1．4有效降低血压根据美国最新高血压治疗指南推荐，血压≥140/90mmHg应接受降血压药物治疗，如果患者合并2型糖尿病，则当血压≥130/80mmHg时即应开始药物降压治疗。有报道血管紧张素Ⅱ受体阻断剂以及有抗炎作用的已酮可可碱对NAFLD患者有治疗作用。2针对肝病的药物治疗2．1保肝药物的目的及适应症保肝药物应用目的主要为：（1）去脂，减少肝细胞内脂肪合成并促进其排泄，使肝脂肪变减轻或消退；（2）稳定肝细胞膜，提高肝细胞的抗氧化及解毒能力，使肝功能生化指标恢复正常；（3）抗炎，避免炎症细胞活化，抑制炎性因子活性，减轻肝细胞坏死和凋亡，旨在阻止肝纤维化进展；（4）促进胆汁排泄，避免成石倾向，减少胆囊炎、胆石症的发生。保肝药物作为辅助治疗主要用于以下类型脂肪肝患者：（1）伴有肝功能异常的脂肪肝患者；（2）合并代谢综合征或2型糖尿病的脂肪肝患者；（3）肝活检确诊的脂肪性肝炎，特别是合并进展性肝纤维化患者；（4）基础治疗半年仍无效或所用的基础治疗可能会诱发和导致肝病恶化的脂肪肝患者；（5）存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝患者。2．2保肝药物的作用及地位由于脂肪肝的病因和发病机制复杂，许多问题尚在研究之中。目前大多数用于治疗脂肪肝的药物，几乎都是以肝脏的生理生化过程为基础，通过动物实验的研究结果而选择的，目的是促进肝脏脂质代谢和加速肝内脂肪转运，即所谓的“去脂药物”，此类药物仅起到辅助和对症治疗作用，有些药物的应用是经验性的，缺乏确实的临床药理学基础。如果能对NAFLD的发病机制及其药物治疗有比较深刻的认识，做到有针对性的合理用药，可以较好地提高治疗的质量。然而，至今尚无令人信服的多中心随机对照试验证实某一药物肯定有效。中药防治脂肪肝往往发挥的是综合效果，因中药富含众多的活性成分，从多环节、多靶点调节机体内生理反应趋于平衡，成为其综合作用机制的基础。正是这无可比拟的优越性，使中药成为治疗脂肪肝和肝纤维化的新希望，然而至今亦无理想中成药问世。2．3保肝药物的选择及疗程迄今还未找到治疗脂肪肝的特效药物，保肝药物在脂肪肝的防治中仅起辅助作用，可根据脂肪肝的病因、分型、分期及其合并症适当选择药物合理使用。例如，合并糖尿病和高脂血症的脂肪肝可试用多烯磷脂酰胆碱（易善复）、水飞蓟及其与磷脂的复合物（水林佳）、维生素E；合并胆囊炎、胆石症、胆囊胆固醇结晶以及胆汁淤积的脂肪肝，可试用熊去氧胆酸（优思弗）、胆宁片（便秘者尤宜）等药物；肝酶持续异常的脂肪肝患者可用甘利欣和甘草酸脂质复合物（甘平）；合并进展性肝纤维化的脂肪肝，可考虑加用扶正化淤胶囊、复方鳖甲软肝片等抗纤维化，但最为重要的保肝抗纤维化治疗还是去除病因和治疗原发基础疾病。一般选用1～2种保肝药物治疗半年以上，或用至肝功能生化指标复常和（或）影像学检查显示脂肪肝消退为止。原则上不用或不单纯使用五味子类仅仅只能降低血清转氨酶的各种中西药物，因有可能隐盖病情及放松实施基础治疗从而导致肝病恶化。在众多保肝药物中，水飞蓟制剂（水林佳）、多烯磷脂酰胆碱等有可能兼顾防治血脂紊乱、动脉硬化、改善胰岛素抵抗和脂肪性肝炎，值得临床试用于合并代谢综合征的NAFLD患者的长期治疗。3药物治疗的注意事项3．1强调去除病因和综合治疗的重要性由于至今尚无防治脂肪肝的特效药物，事实上将来也不可能会发现这类灵丹妙药。因此，脂肪肝患者不应对药物治疗产生幻想，如果只把希望寄托在药物上，而不重视其它治疗方法，肯定不会取得满意的疗效，并且可能会诱发药源性疾病。对于大多数脂肪肝患者来说预防胜于治疗，应对肥胖、酒精中毒等脂肪肝高危人群加强卫生宣教，以减少脂肪肝相关疾病的发生，阻止脂肪肝的流行。3．2整体的观点，个体化的治疗方案由于脂肪肝患者常常合并其他全身性疾病，而这些疾病有时比脂肪肝的防治更为重要，故在考虑脂肪肝的诊疗方案时，应有整体的观点。不能仅仅看到“病肝”，而应看到“病人”；不仅应想到“肝病和肝纤维化”而且应想到“糖尿病和动脉血管硬化”，事实上影响广大NAFLD患者远期预后的主要因素是动脉硬化性心脑血管疾病而非肝硬化。为此应根据患者脂肪肝的分型和分期及其伴随疾病状态和严重程度，制定具体的治疗方案。在药物治疗过程中需警惕减肥、降脂以及治疗高血压和糖尿病药物的肝肾毒性，故这些药物均需在医生指导及相关指标监测下使用。3．3客观评价中药的疗效，警惕中药的毒副反应我国各地中药验方、中成药以及中西医结合方法防治脂肪肝的实验及临床研究众多，其中可能不乏疗效良好者，但确切效果及安全性有待进一步验证。国内外还没有一种疗效确切，可使各种脂肪肝完全逆转的中药方剂。一些在广告上介绍的所谓治疗脂肪肝的特效中药是不可靠的，这些药方均未经过严格的临床试验。此外，长期大剂量服用中药，特别是中药复方，也会导致肝肾功能损害等药源性疾病，切忌对患者进行“中药无毒”的误导。3．4长期改变生活方式，按需针对性药物干预脂肪肝作为一慢性疾病，复发率极高。为此，脂肪肝患者需要长期接受以饮食、运动、行为修正等为主的综合性治疗，药物治疗多为短期强化行为，疗程一般为6～24月，必要时根据临床症状及实验检查结果“按需进行”，以巩固疗效，防止疾病复发及尽可能减少药源性疾病的发生。总之，理想的治疗应特异性地针对与疾病发生密切相关的病理生理靶向。胰岛素抵抗与NASH的进展密切相关，因此，是目前治疗的主要靶向。胰岛素抵抗导致外周脂解和循环游离脂肪酸增加，同时也与高胰岛素血症、肝脏脂肪生成增多和肝内胰岛素信号通路缺陷有关，这些改变导致与NASH细胞损伤产生有重要关系的肝内氧应激。因此，针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标包括减少外周脂解、减少禁食后的胰岛素水平、减少TNF并增加脂联素水平、减少氧应激。针对氧应激治疗的直接目标应维持肝内潜在的生理氧化还原作用、降低炎症和凋亡前通路的活性。目前针对NAFLD/NASH的药物治疗可酌情选用减肥药物、胰岛素增敏剂、抗氧化剂、肝保护剂、抗TNF治疗。未来潜在的治疗药物包括JNK抑制剂、非折叠蛋白反应抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂和脂联素样药物。

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