关键词肝硬化活血祛瘀剂综述文献
肝纤维化是各种慢性肝损伤发展为肝硬化的必经之路，属中医学的胁痛、疒徵积等范畴，目前许多学者认为肝纤维化的基本病机是肝血瘀阻，血瘀程度与肝纤维化程度密切相关，近年来运用活血化瘀为基础的中药进行治疗，取得了良好的效果。
1肝纤维化产生的机制目前仍认为肝星状细胞在肝纤维化发展中起重要作用。在肝纤维化过程中起作用的有2种因素，即促进因子和抑制因子。促进因子有转化生长因子、血小板衍生生长因子、激活素、瘦素、结缔组织生长因子。抑制因子有干扰素，包括α-IFN和γ-IFN及白细胞介素-10等，并且炎症在HSC激活中起重要作用，与HSC相邻的多种细胞包括窦内皮细胞、枯否细胞、肝细胞和白细胞均参与HSC活化过程［1］。在各种致病因素的作用下，静止的HSC被激活，继而活化的HSC又可生成TGFβ及碱性成纤维细胞生长因子［2］，自分泌的因子维持自我的活化增殖，转化为纤维母细胞，合成和分泌的细胞外基质上调，同时合成和释放大量基质蛋白酶抑制因子，使基质胶原酶等蛋白酶活化性降低，ECM降解减少，导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。
2单体或有效成分的研究
2.1丹参胡义杨等［3］证实丹参酚酸B盐既能减少TGFβ1的分泌量，又可以减少活性型TGFβ1含量，从而抑制胞浆转导通路的激活而抑制HSC的活化。王占魁等［4］在研究丹参单体IH764-3抗大鼠纤维化中证实，其作用机制之一是抑制TIMP-1和TGFβ1的蛋白表达，从而抑制ECM的合成，加速其降解。丹参还有缩小脾静脉内径，加快其血流速度，减少脾门静脉血流量，从而可以降低门脉高压［5］。
2.2大黄素大黄素是大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。李定国等［6］证实其不但对肝脏纤维化大鼠降低谷氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，升高总蛋白、白蛋白，降低白蛋白/球蛋白有显著作用，而且能降低肝纤维化大鼠透明质酸、层粘连蛋白及羟脯氨酸的含量，降低肝纤维化分级评分，从而具有抗肝纤维化的作用。并进一步证实，大黄素能抑制TGFβ1的表达，并能延缓HSC的G-S的过程和HSC增殖，并能抑制HSC胶原的合成。大黄酸，亦为大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。郭美姿等［7］发现它除了具有改善肝功能，降低胶原含量，抗脂质氧化作用外，还可抑制肝组织中的TGFβ1、aSMA的表达，推测其作用可能与其抗炎、抗氧化及抑制TGFβ1的活性，抑制肝星状细胞的活化有关。
2.3姜黄素姜黄素为姜黄、莪术、郁金等植物中的酚性色素成分。研究表明，姜黄素可显著降低肝纤维化大鼠血清的ALT、门冬氨酸氨基转移酶，减轻肝细胞脂肪变性及炎性细胞的浸润，还能使升高的HA、LN、一氧化氮、丙二醛、HYP水平显著降低，病理观察其可以明显抑制胶原纤维的增生［8］。研究证实，姜黄素对肝细胞株HSC-T6的增殖有抑制作用，且成时效和量效关系，还能抑制CTGF的mRNA蛋白质的表达［9］。平键等［10］通过研究细胞内的传导途径，证实姜黄素是通过激活过氧化物酶增殖体活化受体y信号转导途径来抑制HSC的增殖的，从而达到抗肝纤维化的作用。
2.4莪术研究发现，在四氯化碳诱导的肝纤维化模型中，血浆血管紧张素Ⅱ水平显著升高，且肝组织中血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体的mRNA表达水平高于对照组，经莪术提取物治疗的大鼠血浆ANGⅡ水平明显下降，肝组织中的TGFβ1、AT1R表达水平显著下降，提示莪术提取物的抗肝纤维化效应可能与干扰ANGⅡ的分泌，部分阻断AT1R的表达从而下调TGFβ1致纤维化效应有关［11］。三棱、莪术对肝纤维化大鼠的IL-1、IL-TNF-α的产生有抑制作用，通过细胞因子的含量抑制对HSC的激活，在细胞因子网络水平上发挥免疫调控作用达到抗肝纤维化的目的［12］。
2.5三七研究证实，三七主要成分三七总皂甙可降低纤维化大鼠血清血清Ⅲ型前胶原、LN，肝组织的α-SMA、抗结蛋白、LN、抗细胞间黏附因子-1表达，降低Ⅰ、Ⅲ型胶原和LN的含量，说明在慢性肝损伤的过程中三七总皂甙可抑制HSC的激活与增殖，通过抑制HSC的激活从而减少胶原的形成与沉积，达到抗肝纤维化的作用［13］。
3.1鳖甲煎丸鳖甲煎丸收载于《金匮要略》，可以降低异常升高的AST、ALT，减轻大鼠的肝纤维化程度，并有效抑制肝纤维化组织的TGFβ1表达，从而抑制HSC活化，而减少ECM的合成［14］。
3.2大黄虫丸大黄虫丸为《金匮要略》方剂，对治疗慢性肝病后肝纤维化患者的肝功能有不同程度的作用，且能明显降低患者血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ型胶原水平，其疗效优于甘利欣，表明大黄虫丸对肝纤维化有一定的治疗作用［15］。
3.3血府逐瘀汤血府逐瘀汤出于《医林改错》，可调节肝纤维化血瘀证血管内皮细胞内分泌功能紊乱，能明显增强内皮细胞释放的纤溶酶原激活物的活性，对纤溶酶原激活抑制剂的活性具有抑制作用，还能促进前列腺素的分泌［16］。
3.4下瘀血汤下瘀血汤载于《金匮要略》，能显著抑制造模因素持续刺激条件下进展期肝纤维化的发展，显著降低升高的ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶、总胆红素，并且能降低肝组织中的HYP，保护肝功能［17］。
3.5膈下逐瘀汤膈下逐瘀汤出自《医林改错》，研究指出，基质金属蛋白酶与其基质金属蛋白酶抑制因子是一组参与ECM合成与降解的主要水解蛋白酶。TIMP通过对MMP3等的抑制促进ECM的沉积。膈下逐瘀汤及其拆方对肝纤维化大鼠TIMP-1、TIMP2基因调节及蛋白表达具有不同程度的抑制作用［18］，从而起到抗肝纤维化的作用。
3.6加味桃核承气汤加味桃核承气汤载于《伤寒论》，能够明显降低实验性肝纤维化大鼠肝组织TIMP-1的蛋白表达水平，使其对MMP的抑制作用减弱，因而对胶原的降解作用增强，表明加味桃核承气汤可使基质合成和降解向平衡方向发展，从而起到抗肝纤维化的作用［19］。
3.7加味复元活血汤加味复元活血汤出自《医学发明》，可以改善肝功能，降低ALT、AST，升高TP、ALB，明显降低血清的HA、Ⅳ-C水平，使肝组织匀浆的HA、PCⅢ、LN明显下降，肝组织病理改变明显减轻，肝组织内的Ⅳ-C、LN、TGFβ1阳性面积显著下降，说明其能有效地阻止或减轻HSC向肌成纤维细胞转化，从而阻止肝纤维化的进程［20］。
4.1扶正化瘀方谭春雨等［21］研究证实扶正化瘀方可减少肝纤维化大鼠HYP和肝组织胶原，使活化HSC减少，凋亡增加，肝窦壁中的α-SMA阳性面积下降。崔红燕等［22］进一步研究证实扶正化瘀方能明显抑制PAI-1的表达，从而促进纤溶酶及溶基质素的活化，进一步促进MMP3酶原活化，且纤溶酶自身及具有直接降解ECM的作用。刘成等［23］进一步指出该方对活化的HSC分泌的血管内皮生长因子的增加有抑制作用，从而抑制HSC的活化，进而抑制活化的HSC促进静止的HSC的增值与Ⅰ型胶原的分泌的作用。
4.2抗纤1号抗纤1号能明显改善乙型肝炎后肝硬化活动期患者的症状、体征和肝功能，非凡在降低血清肝纤维化指标和缩小门静脉、脾静脉内径方面明显优于西药对照组［24］。
4.3抗纤2号抗纤2号能逆转免疫引起的肝纤维化，这是由于该方能促进肝脏胶原的降解，抑制调节与纤维化有关的细胞因子TGFβ1及下游信号Smad3的蛋白表达，最终导致肝纤维化的逆转［25］。
5展望研究证实活血化瘀药对预防和治疗肝纤维化有明显的效果，其逆转肝纤维化的作用机制是多靶点的，既可以通过增加某些基因的表达，促使肝细胞的再生，又可以调控某些基因的表达减少肝组织内胶原纤维的沉积，或促进胶原纤维的降解，还可以通过改变免疫功能和促使HSC凋亡而发挥抗肝纤维化的作用。此外还有一些更有效的方法需要我们进一步研究和开发。
参考文献［1］李定国，陈颖伟.肝纤维化研究现状及展望［J］.上海第二医科大学学，2005，25：101-102.［2］刘平.中医药抗肝纤维化研究的现状［J］.中国科学基金，1999，13：364-367.［3］王海南，胡义杨，洪嘉木，等.丹参酚酸B盐对肝星状细胞增殖与TGFβ1信号转导的影响［J］.中华肝脏病杂志，2002，10：382.［4］王占魁，姜慧卿，刘丽，等.丹参单体IH764-3抗肝纤维化作用研究［J］.中国中西医结合消化杂志，2004，12：140-142.［5］谭友文，殷玉梅，於学军，等.丹参对肝硬化门脉高压血流动力学及血流变性的影响［J］.中国微循环，2001，5：281-283.［6］展玉涛，刘宾，李定国，等.大黄素抗肝纤维化的作用机制［J］.中华肝脏病杂志，2004，12：245-246.［7］郭美姿，李孝生，沈鼎明，等.大黄酸对大鼠肝纤维化形成的影响［J］.中华肝脏病杂志，2003，11：26-29.［8］刘永刚，陈厚昌，蒋毅萍.姜黄素抗肝纤维化的实验研究［J］.时珍国医国药，2002，13：273-275.［9］谢明，廖晓宏，杨元胜，等.姜黄素对肝星状细胞株CTGF表达的影响［J］.实用医学杂志，2006，22：1724-1726.［10］平键，成扬，徐列明，等.姜黄素激活PPARy下调肝星状细胞α-SMA和Ⅰ型胶原的基因表达［J］.中国中西医结合消化杂志，2006，14：215-218.［11］杨玲，钱伟，侯晓华，等.莪术提取物对肝纤维化大鼠血管紧张素Ⅱ及Ⅰ型受体的影响［J］.中华肝脏病杂志，2006，14：303-305.［12］栾希英，冯永堂，李珂珂.三棱、莪术对肝纤维化大鼠IL-1、IL-TNF-α的影响［J］.中国免疫学杂志，2004，20：834-837.［13］王文兵，戴立里，郑元义，等.三七总皂甙对大鼠肝纤维化防治机制［J］.世界华人消化杂志，2004，12：1939-1942.［14］贺松其，文彬，吕志平，等.鳖甲煎丸对肝纤维化模型大鼠转化生长因子β1的影响［J］.中国中西医结合杂志，2006，14：11-13.［15］陈孝银，李恩庆，孙立，等.大黄虫丸抑制乙型肝炎后肝纤维化的临床研究［J］.中国病理生理杂志，2005，21：1018-1019.［16］王晓华.血府逐瘀汤抗肝纤维化及对免疫功能和内分泌的影响［J］.黑龙江医药，2002，15：213-214.［17］慕永平，刘平，李莺，等.下瘀血汤对进展期大鼠肝纤维化的抑制作用及其方证探讨［J］.中医杂志，2006，47：215-218.［18］张洁玉，李冀.膈下逐瘀汤对肝纤维化大鼠TIMP-1/2蛋白表达的影响［J］.中医药信息，2004，21：66-68.［19］赵治友，邬亚军，林庚庭，等.加味桃核承气汤对四氯化碳所致肝纤维化模型大鼠TIMP-1蛋白表达的影响［J］.中西医结合肝病杂志，2007，17：32-34.［20］苏全武，李道本，朱佑明，等.加味复元活血汤防治大鼠肝纤维化研究［J］.中国中西医结合消化杂志，2005，13：45-48.［21］谭春雨，谭善忠，蒋健，等.扶正化瘀方对DMN肝纤维化模型鼠肝细胞凋亡的影响［J］.上海中医药杂志，2005，39：47-49.［22］崔红燕，姜哲浩，刘成，等.扶正化瘀方对肝纤维化大鼠间质性基质金属蛋白酶活性的影响［J］.上海中医药大学学，2003，17：35-38.［23］刘成，姜春萌，刘成海，等.扶正化瘀方对肝星状细胞分泌血管内皮生长因子的干预［J］.中华肝脏病杂志，2001，9：282-284.［24］翁卫东.抗纤Ⅰ号抗肝纤维化的临床研究［J］.上海中医药杂志，2003，37：24-26.［25］李萍，胡国龄，谭德明，等.抗纤Ⅱ号对肝纤维化大鼠TGF-β1、Smad3表达的影响［J］.中国现代医学杂志，2005，15：1970-1973.
