治疗顽固性多形性成胶质细胞瘤的新药――替莫唑胺
替莫唑胺（temozolomide，商品名Temodar）用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤，于1999年8月11日通过FDA批准，在美国上市。其化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并［5，1-d］-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。原料药为白色或浅棕色/淡粉色粉末，相对分子质量为194.15。pH＜5下稳定，pH＞7时易分解，因此可口服给药。结构式如下：
1 作用机制［1］
替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC［5-（3-甲基三氮烯-1-）咪唑-4-酰胺］。人们认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化（甲基化）作用，烷基化主要发生在鸟嘌呤的O6和N7位。
2 药物动力学［2～4］
口服给药后，本品快速而完全地吸收；血浆药物浓度于1h内达峰。食物可减少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期为1.8h，在治疗剂量范围内呈线性动力学。平均表观分布容积为0.4L.kg-1。与人血浆蛋白微弱结合，平均结合百分数为15%。
在生理pH下，替莫唑胺自发水解为活性片段MTIC和替莫唑胺酸代谢物。MTIC进一步水解为5-氨基-咪唑-4-酰胺（AIC）和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中间体，后者被认为是烷基化的活性片段。细胞色素P450在替莫唑胺和MTIC的代谢中仅起次要作用。与替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分别为2.4%和23%。给药后7d，总放射活性剂量的38%被回收；37.7%在尿中，0.8%在粪便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺（5.6%），AIC（12%），替莫唑胺酸代谢物（2.3%）和未知极性代谢物（17%）。替莫唑胺的总体清除率约为5.5L.h-1.m-2。
群体药物动力学分析提示，年龄对替莫唑胺的药物动力学无影响，妇女对本品的清除率（按体表面积校正）比男性低5%，吸烟者与不吸烟者的口服清除率相近。种族对本品药物动力学的影响未研究。
群体药物动力学分析还表明，肌酐清除率在36～130ml.min-1.m-2范围内对本品口服给药后的清除率无影响。未对本品在重度肾功能不全患者（CLcr＜36ml.min-1.m-2）的药物动力学进行研究。对重度肾功能不全患者给药时须谨慎。没有考察透析患者的用药情况。
替莫唑胺在轻中度肝损害患者的药物动力学与肝功能正常的患者相似。对重度肝损害患者给药时须谨慎。
儿科患者（3～17岁）与成年患者对替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。对3岁以下儿童无用药经验。
3 临床研究［4］
在162个第一次复发多形性成胶质细胞瘤的患者进行了一项单臂、多中心研究，其中54例为顽固性多形性成胶质细胞瘤（即使用包含亚硝基脲和甲基苄肼的化疗方案时病情恶化）。该人群的总体肿瘤反应率（CR+PR）为22%，完全反应率为9%。所有反应平均维持50周（16～114周），完全反应平均维持64周（52～114周）。在此人群中，6个月时无恶化存活率为45%（95%可信区间为31%～58%）12月时无恶化存活率为29%（95%可信区间16%～42%）。平均无恶化存活期为4.4个月。6个月时总体存活率为74%（95%可信区间为62%～86%）
