巨检和部位
肿瘤外观根据纤维化程度不同常呈白色或灰色，质地较硬，伴有局部碳样色素沉着，在病变中央呈星状倒行至四周。肿瘤可表现巨大并伴有空洞形成。中央型肿瘤可形成腔内息肉状肿块和/或透过支气管壁向周围组织浸润，也可阻塞支气管腔导致支气管分泌物潴积、肺不张、支气管扩张、阻塞性脂样肺炎和感染性支气管肺炎。少数病例可来源于外周小气道。但研究结果有所改变因为最近一项研究报道53%的鳞状细胞癌可发生于周围肺部。
肿瘤扩散和分期
中央型鳞状细胞癌以两大扩散方式为特征：上皮内扩散（原位）伴或不伴皮下侵犯和支气管内息肉状生长。广泛的上皮内扩散常见于主要的支气管。支气管腺体或导管上皮常被侵及。关于早期浸润性鳞状细胞癌的两种生长方式已有描述：一种是沿着支气管一侧粘膜生长替代表层上皮，伴粘膜下微浸润和腺体导管侵犯（蔓延型）；另一种表现为小的息肉样粘膜病变，伴向深层浸润（穿透型）。肺门纵隔组织包括淋巴结的直接侵犯可在进展期病例中见到。
周围型鳞状细胞癌以形成实性结节为特征，常伴有支气管内结节性生长、上皮内扩散或两者兼有。在进展期病例中周围型鳞状细胞癌可直接透过胸膜侵犯胸壁或横隔。
分期通常根据TNM方法进行。一般来说，鳞状细胞癌倾向于表现为通过直接扩散侵犯局部邻近组织。与腺癌或其它原发性肺癌组织类型相比，鳞状细胞癌较少发生远处器官转移。直径<2cm的周围型肿瘤较少发生局部淋巴结转移。分化差的肿瘤可在病变早期转移至脑、肝脏、肾上腺、下消化道和淋巴结。手术切除后局部复发在鳞状细胞癌中比其它类型的肺癌更常见。
组织病理学
鳞状细胞癌可表现角化、角化珠形成和/或细胞间桥等特征。这些特征随分化程度而表现不同。在分化良好的肿瘤中该特征表现明显，而在分化差的肿瘤中仅局部可见。
乳头状型SCC。一些位于近端支气管的肿瘤可表现向外生长和支气管内生长。有时仅可见非常局限的上皮内扩散不伴有浸润，但是大多数病例中存在浸润形成。
透明细胞型SCC。主要或几乎全部由伴透明胞浆的细胞组成。该型需要与大细胞癌、伴广泛透明细胞改变的肺腺癌和肾脏转移性透明细胞癌相区分。
小细胞型SCC是一种分化差的鳞状细胞癌，小肿瘤细胞保留有非小细胞癌的形态特征，并表现局部鳞状分化。该型必须与混合有鳞状细胞癌及真正的小细胞癌的复合性小细胞癌相鉴别。小细胞型SCC缺乏小细胞癌具有的细胞核特征，即具有粗糙或泡状染色质、更明显的核仁、更丰富的胞浆和更清楚的细胞边界。局部可见到细胞间桥或角化。
基底样型可表现明显的呈周围栅栏状排列的核。伴广泛的基底样生长模式但缺乏鳞状分化特征的分化差的肺癌可认为是基底样型的大细胞癌。
最近有报道描述了一种表现肺泡腔填充型的周围型SCC：肿瘤细胞充满了肺泡腔但不伴有肺泡结构的破坏，这与可导致肺泡结构和肺组织结构破坏的扩展型SCC正好相反。该型仅约占周围型SCC的5%。罕见的无角化鳞状细胞癌可类似于移行细胞癌。
在鳞状细胞癌中可观察到胞浆角蛋白中间丝，常聚集一起形成张力丝。分化较差的癌具有少量的桥粒和胞浆细丝。
免疫组化
绝大多数的鳞状细胞癌可表现高分子量角蛋白（34βE12）、细胞角蛋白5/6和癌胚抗原（CEA）高表达。许多病例可表达低分子量角蛋白（35βH11）和极少数表达甲状腺转录因子-1（TTF-1）或细胞角蛋白7（CK7）。
鉴别诊断
与大细胞癌相区分的依据是鳞状分化是否存在。局部可存在胞内粘蛋白。即使侵袭性生长未得到确定，如果具有明显的细胞不典型也可确定乳头状型SCC的诊断。小的活检标本表现分化良好的乳头状鳞状上皮时诊断应谨慎，因为乳头状鳞癌与乳头状瘤的区分是困难的。肺的疣状癌非常罕见，包括在乳头状鳞癌之中。前纵隔组织广泛侵袭可导致与胸腺鳞状细胞癌鉴别诊断困难，需要与手术和放射学检查结果相结合。在肺间质中，鳞状细胞癌可被肺泡细胞包绕，有时可被误诊为腺鳞癌。在弥漫性肺泡破坏（DAD）中存在鳞状化生伴细胞不典型应考虑鳞状细胞癌的可能。DAD的一般特征表现如透明膜、弥漫性肺泡隔结缔组织增生伴肺泡细胞增生和细支气管中心性鳞化等有利于认为DAD是一种化生的病变过程。
体细胞遗传学
细胞遗传学和CGH
研究发现肺鳞状细胞癌和腺癌之间存在一些差异。肺鳞状细胞癌是一种近二倍体或是超二倍体―非整倍体的肿瘤伴有平均染色体数目（在三倍体范围内）。研究认为通过DNA测量检测非整倍性可预测差的预后。细胞遗传学和CGH证实了伴有3q端粒扩增的许多遗传学改变是鳞癌表型的最常见特征。3q24-qter获得可存在于大多数鳞状细胞癌和少数腺癌中。扩增基因尚未明确，其中一个代表基因是P1K3CA，编码磷脂酰胆碱-3激酶的催化亚单位，它是许多细胞信号传导通路的一个基本组分。3号染色体短臂缺失也较常见。其它再发的改变包括染色体4q、5q、8p、9p、10q、11p、13q、17p、18q和21q的缺失伴染色体5p、8q、11q13和12p重复。在病变进展过程中染色体失衡的数目累积增加。小的中间缺失具有基因片段大小增加的趋势，导致与小细胞癌类似的缺失模式。所有重复的染色体臂可凝集形成略小的扩增子。一些特异的改变特别是3p12-p14、4p15-p16、8p22-p23、10q、21q的缺失和1q21-q25、8q11-q25重复与转移表现型有关。
分子遗传学
鳞状细胞癌常表现独特的分子遗传学特征。ErbB（EGFR,HER2/neu,KRAS）通路异常常见于非小细胞癌中但不存在于SCLC中。平均84%的鳞状细胞癌呈EGFR阳性。可检测出表皮生长因子受体蛋白表达的肺癌以鳞癌多见。HER2/neu表达在腺癌中较常见而在鳞癌中少见。KRAS基因活化突变在腺癌中常见（~30%），而在鳞状细胞癌中罕见。
