药物透皮吸收及临床应用

【关键词】药物透皮吸收；,,,透皮控释制剂

　　摘要：介绍了药物透皮吸收机理及其药物动力学，影响药物透皮吸收的因素和药物透皮吸收的危险性，以及药物透皮吸收的临床应用。

　　关键词：药物透皮吸收；透皮控释制剂

　　药剂学是药学综合应用技术的科学。药剂学的发展历经了格林药剂时代（Pharmacy）［1］、物理学药剂时代（Pharmacy&、pharmaceutics）、生物药剂学时代（Biopharmaceceutics）［2,3］、临床药剂学时代（Clinicalpharmacy）［4,5］，目前进入药物传递系统DDS时代。透皮控制剂正是药剂学发展进程中的产物。透皮给药已成为当今临床重要的给药方式。本文就药物透皮吸收以及临床应用作简要的论述。

　　1药物透皮吸收机理及药理动力学［4.5］

　　皮肤的主要功能是屏障作用，阻止体内水分和电解质的丧失，防止水分进入体内，阻止外界微生物和有害化学物质对机体的损伤。另一个功能是吸收作用。皮肤的屏障作用主要是由角质层承担。角质层由多层重叠的含有纤维蛋白角质素的细胞板组成。药物透皮吸收首先要通过角质层屏障，角质细胞膜含有类脂质，可起半透性膜作用，它是药物吸收的主要途径。药物的吸收绝大部分是通过细胞吸收，是一种被动扩散过程，而通过表皮细胞间的汗腺，毛囊和皮脂腺药物的吸收，与通过角质细胞的药物吸收相比要少得多。

　　局部透皮给药后的药物动力学，与其他途径完全不同，由于角质层有很大的贮存作用和较低的运输能力，药物透皮吸收后，在低血药浓度峰值之后，接着是一个长时期的非常低的血药浓度扩散期，这一扩散期可持续数日之久。

　　2影响药物透皮吸收的因素

　　2.1表皮的成熟性［5］婴儿角质层虽然发育良好，但其屏障特性仍不及成人，尤其是产儿，妊娠时间不足28周者。这些婴儿不仅屏障特性差，而且角质层发育不良，易经皮肤失水，也易吸收经皮肤给药的药物，而达到全身效果，故必须严格控制剂量，谨慎从事。

　　2.2表皮的完整性［5,6］应该说明的是：表皮损伤或患有疾病的患者对药物透皮吸收是增强的。例如湿疹皮肤对药物的透入性比正常皮肤要大3~5倍；烧伤患者根据烧伤深度的不同，皮肤对药物透入性也各不同，但总的来说比正常皮肤大6~15倍；用胶布剥脱角质后，可使药物经皮肤吸收由1%~2%上升到85%~90%。

　　2.3药物本身的特性［4,6］药物的分子量低（800u原子质量单位以下），其水溶性和脂溶性很高，故表皮透入性就大；颗粒细的药物可因增加与皮肤的接触面积而促进吸收。20世纪90年代固体分散技术以及近年纳米技术的应用，使药物由颗粒细的药物突变为纳米药物（直径mm），药物透皮吸收性就更大。另外能引起皮肤局部炎症的药物，也能增加药物的吸收，如过氧化苯甲酰、蒽酚、维生素A和5-氟尿嘧啶（5-Fu）。

　　2.4促进剂和赋形剂有机溶媒可增加药物的吸收作用［7.8］。如吸湿性聚乙二醇4000（PEG4000）、聚丙烯酸铵（CVP）、羟丙基纤维素（HPC）、二甲亚砜、液体石蜡、乳化剂、丙二醇以及大比例的可蒸发水分的油/水乳化剂，还有近几年上市的新的透皮吸收促进剂月桂氮卓酮、氮酮。它们通过去除角质层脂质的作用和去除角质层天然致湿物质，引起角质层干燥脱落以及慢性损伤而促进药物吸收。当然十二烷基硫酸钠、聚山梨酯（吐温）、山梨醇酯（司盘）等也能增加皮肤对药物的吸收。赋形剂中影响吸收从强到弱的顺序是［5］：软膏糊剂水/油乳剂水溶液振荡剂粉剂。此外，药物不同，吸收也不同，研究证实［9］咖啡因以凡士林为基质最易穿透，睾丸酮在水凝胶中吸收最大。

　　2.5皮肤的水合状态［5］正常皮肤含水量为5%~15%，水合状态增高可引起角质膨胀，使紧密的角度层结构发生改变，形成多孔而使药物易于透入。包扎给药可增加皮肤水合状态50%。

　　2.6皮肤的清洗清洗皮肤可改变皮肤的屏障作用而增加药物的吸收，肥皂和水的清洗对皮肤的刺激作用（轻度充血），增加了皮肤的水合状态。

　　2.7体表面积［5］越是幼小儿童相对体表面积愈大，药物吸收的多少不仅与绝对接触面积有关，更于相对接触面积有关。因此，低体重婴儿的对药物的透皮吸收，更具有危险性。

　　2.8其它如药物的浓度，与皮肤接触的时间，药物的接触部位（间擦部位，阴囊、外阴和眼睑容易吸收）以及皮肤温度，均与药物吸收的程度有关。

　　3药物透皮吸收的危险性［4,5］

　　3.1染料类100年前伦敦曾发现多次新生儿紫绀症的流行，最后证实是婴儿所用尿布带有戳记，戳记墨水中含有苯胺染料，透皮吸收引起变性血红蛋白血症所致。

　　3.2皮肤科制剂含氟类固醇治疗泛发性湿疹，对幼儿患者，其反应是肾上腺皮质功能抑制、cushing样表现和生长迟缓。氨基糖苷类的新霉素与多粘菌素和杆菌肽三联制成的气溶胶喷雾剂，用于损伤性皮肤很易引起听神经毒性。新霉素霜或溶液用于烧伤的皮肤，还可加剧由烧伤本身引起的肾毒性。庆大霉素用于皮肤溃疡也可引起耳聋。大面积硼酸湿敷引起酸中毒和死亡也早有报告。近几年来又报告了高浓度水杨酸局部用于银屑病，吸收后对中枢神经系统的毒性，表现为头痛，耳鸣和谵妄。

　　3.3局部防腐剂六氯酚（hexachlorphene）作为防腐剂在国外广泛用于防治新生儿葡萄球菌感染，20多年来常在婴儿洗澡时使用。因为使用时浓度很低，而被认为是安全的，但事实证明它对表皮损伤或有皮肤病的婴儿来说并不安全，时常有发生中毒的报告，研究还表明早产儿对六氯酚有很大的吸收作用，可产生脑损伤和引起死亡。一位法国制药者出售了一批含有6.3%六氯酚的婴儿爽身粉，招致六氯酚经皮吸收神经中毒的不幸事件。病变特征是严重的溃疡性尿布疹，发热、抽搐和昏迷，其中36例死亡。市场出售的痱子水含呋喃西林，但长期使用，可透过溃疡皮肤，引起过敏性皮炎。碘和酒精也可产生局部和全身性作用。一般认为洗必泰（chlorhexidine）是个安全的药物，但它却可透过未成熟婴儿皮肤吸收而引起中毒。