第十四章新生儿肝炎综合征 青岛市儿童医院新生儿科主任单若冰教授
青岛大学医学院附属医院小儿外科董`教授医学博士副院长
新生儿肝炎综合征（neonatalhepatitissyndrome）是指发病于新生儿期并延续至婴儿期的一组临床症候群，以阻塞性黄疸、肝脏及肝内胆管系统病损、肝脾肿大和肝功能异常为特征。
【疾病概念的变迁】
由于对本病研究探讨及关注的角度的不同，本病曾有多种不同的病名，其定义至今未能得到完全统一。历史上，曾有不同的学者将在新生儿期发病并延续至婴儿期、原因不明的梗阻性黄疸、肝细胞和毛细胆管损害、肝功能异常等综合病症称为特发性新生儿肝炎、新生儿肝炎综合征、婴儿肝炎综合征等。
本病发病后往往首先就诊于小儿内科，由于病名、诊断方法、治疗方案不统一，尤其是与胆道闭锁鉴别较为困难，在内科反复进行鉴别诊断和激素保守治疗的过程中，往往丧失了手术治疗的最佳时期。随着影像技术的成熟和进步以及对本病了解的深入，原本诊断困难的病例有望在相对早期得到诊断；而传统观念认为不宜手术的病例，可能通过手术得到更好的缓解，因而有必要对本病的概念进行再探讨。
在我国20世纪60年代曾将此类黄疸迁延不退、直接胆红素增高的病例称婴儿迁延性阻塞性黄疸（infantilepro-longedobstructivejaundice），70年代陆续称为新生儿肝炎综合征（neonatalhepatitissyndrome）。80年代初，国内有作者提出把1岁以内的婴儿（包括新生儿）因感染（包括肝脏原发的病毒、细菌、弓形体等感染和全身性感染引起的中毒性肝炎），先天性代谢性异常，以及肝内或肝外胆道阻塞或畸形（包括胆道闭锁和先天性胆管扩张症）等原因引起的黄疸、肝脾肿大和肝功能异常的临床征候群称为婴儿肝炎综合征（infantilehepatitissyndrome），并认为这类疾病在明确病因之前统称为婴儿肝炎综合征，一旦明确病因，即按原发病因诊断。
日本厚生省新生儿梗阻性黄疸研究班曾定义新生儿肝炎为：（1）新生儿期发生、多数生后2个月内发现肝内胆汁淤积、显性黄疸持续一个月以上，伴灰白便或淡黄便以及浓茶色尿；（2）组织学上可呈巨细胞肝炎；（3）除外同时伴有泌尿系感染、败血症、梅毒、等全身感染或全身代谢性疾病者。也有日本学者认为该综合征为病因不明、新生儿期发病的婴幼儿肝内胆汁淤积性肝炎，并按有无肝细胞肿大分为狭义或广义的新生儿肝炎。欧美教科书则认为新生儿肝炎综合征（主要指巨细胞性肝炎类）通常是特发性的,主要病理改变为非特异性多核巨细胞形成，表现为黄疸、预后较佳，多数由感染引起，少数病例与先天性代谢缺陷有关。也有美国学者将新生儿肝内胆汁淤积分为肝实质疾病即新生儿肝炎和肝胆管性疾病即肝内胆管发育不良，新生儿肝炎又进一步分为特发性新生儿肝炎（idiopathicneonatalhepatitis）、病毒性肝炎、代谢性肝功能障碍。
总起来说，国际上将新生儿期发病并延续至婴儿期，以阻塞性黄疸、肝脏及胆管系统病损、肝脾肿大和肝功能异常为特征的临床症候群称为新生儿肝炎综合征，通常由感染和代谢性疾病所致，不包括胆道闭锁和先天性胆管扩张；而国内目前多将表现为上述症状的临床症候群称为婴儿肝炎综合征，包括感染、先天性代谢异常及肝内外胆道阻塞如胆道闭锁、先天性胆管扩张症。但临床研究发现若婴儿肝炎综合征本身包括胆道闭锁和先天性胆管扩张症，临床上又将婴儿肝炎综合征与胆道闭锁和先天性胆管扩张症鉴别，于逻辑上难以成立，概念较为混乱。特别是可能使临床医生尤其是小儿内科医生在使用糖皮质激素保守治疗肝炎综合征试验观察治疗的过程中，影响了包括在婴儿肝炎综合征范畴中的胆道闭锁的手术治疗。因此，笔者主张本病的概念应与国际较为统一的认识一致，即新生儿肝炎综合征应包括感染和遗传代谢性疾病造成的阻塞性黄疸、肝脏及毛细胆管损伤、肝功能障碍等，而胆道闭锁和先天性胆管扩张症则不属于本病范畴。
由于病因繁多，症状程度不一，预后相差悬殊。通常认为男多于女，地区性、季节性发病规律也不明显。
【病因及分类】
本病的病因包括感染和先天性遗传代谢性异常。
感染是本病的主要病因。因部分病例于新生儿期发病，故感染可能发生于胎儿期，其中多数为病毒感染所致。母亲初次感染以下病原后，通过胎盘传给胎儿或通过阴道传染胎儿。
胎内感染常见的病原有：肝炎病毒（包括HBV，HCV，HDV，HEV）、巨细胞包涵体病毒（CMV）、单纯疱疹病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、ECHO病毒和EB病毒，以及弓形虫、细菌等各类病原体感染等。围生期感染的意义特别重要，尤其是TORCH感染（TORCHinfections），即T：toxoplasma,弓形虫；R：rubellavirus,风疹病毒；C：cytomegalovirus,CMV,巨细胞病毒；H：herpessimplexvirus,HSV,单纯疱疹病毒；O：other,其他感染。以往认为我国HBsAg阳性者占总人口数10%，乙型肝炎病毒感染是最重要的病原，但近年经过大量深入的研究证明，CMV在本综合征的病原中占首位，并发现CMV感染可能发展为胆管闭锁，而且与胆总管囊肿有密切关系。
人类CMV（HCMV）属疱疹病毒属，为DNA病毒，具有高度的种族特异性，是新生儿
肝炎综合征的主要病原之一。据国内的报道，在新生儿肝炎综合征病人中，自尿中、血中分离出病毒或检测HCMV-IgM阳性者占43.2%―58.3%。经胎盘或子宫颈感染胎儿为宫内感染；胎儿在分娩过程中吸入生殖道中被HCMV污染的分泌物感染为产时感染；生后新生儿接触母亲含有HCMV的唾液、尿液或通过母乳中HCMV感染为生后感染，尤其通过哺乳感染是生后感染的重要因素。1998年李云珠等报道我国HCMV-DNA和HCMV-IgM阳性的新生儿肝炎中，父亲精液阳性者占25.9%，母亲乳汁阳性者占22%，认为HCMV可完整地整合到精细胞或卵细胞中进行转录，引起胎儿先天性感染。上海新华医院1994年―2000年收治新生儿肝炎72例，发现HCMV-IgM、HCMV-IgG阳性者42例，占58.3%；HCMV-IgM阴性而HCMV-IgG阳性者18例，占25%；乙肝病毒标志物阳性者3例，占4.1%。来自中国台湾的报道也指出大约半数的新生儿肝炎患儿有尿培养和/或血清学CMV感染的证据，并发现了肝组织中的CMV染色体组。
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）所致。HBV抗原包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）。新生儿HBV感染主要通过HBsAg阳性的母亲经母婴宫内传播和围产期传播。传播途径有①宫内传播：母亲持续或急性病毒血症时，病毒经胎盘感染胎儿，其发生率在妊娠头6个月内为5%，后3个月及近分娩时为25%―76%，宫内感染者疫苗不能阻断。②产时感染：多数感染者是在分娩时母血渗入胎儿血中而传播，或胎儿吞咽病毒污染的羊水而受染，分娩时感染可以用疫苗预防。③产后感染：通过唾液、乳汁、粪便等传播。研究指出，慢性HBsAg携带的母亲，其新生婴儿HBsAg发生率高；这些婴儿发展为HBsAg慢性携带者的比率较低（约为16%），并认为新生儿时期感染的婴儿能够主动清除乙型肝炎病毒。影响母亲感染子女的因素可能有：①母体补体效价越高，婴儿HBsAg阳性率越高，母体补体效价达1：64者所生婴儿HBsAg阳性率高达90%；②母亲妊娠后期或分娩后2个月内患乙型肝炎伴HBsAg携带者，较无症状携带者更易传染后代，前者感染率为56.5%，后者为5%；③抗原携带者所生子女，若已有过HBsAg阳性，则以后再出生的婴儿HBsAg阳性的可能性较大，阳性发生率为72%，反之为10.2%；④e抗原被认为是垂直传播的一个重要因素，e抗原阳性母亲的婴儿HBsAg阳性率极高。
未接受免疫预防措施的乙型肝炎e抗原阳性的母亲中，其婴儿约有90%通过围产期传播而成为慢性乙型肝炎病毒携带者，但真正发展为肝功能损害者很少。甲型肝炎病毒，尚无有关母婴垂直传播的报道。
细菌感染如B型β链球菌、李斯特菌属、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等的感染均可引起新生儿肝脏的损害，梅毒螺旋体、钩端螺旋体等亦可引起胎儿和婴儿肝炎。但目前为止，仍然有许多新生儿肝炎病因未明。
2、先天性遗传代谢性疾病所致的肝脏损害
糖（主要是半乳糖和果糖）、氨基酸和胆红素的代谢异常均可是本综合征的病因。先天性遗传代谢性疾病所致肝脏损害中，α1抗胰蛋白酶（α1-AT）缺陷引起的婴幼儿原发性慢性肝内胆汁淤滞是重要原因，其他如1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶（UGUT）缺乏引起的半乳糖血症、1-磷酸果糖醛缩酶（FPA）缺陷导致的果糖不耐受症、葡萄糖-6-磷酸激酶缺陷导致的糖原累积症等也可导致肝脏损害。氨基酸代谢异常的疾病如遗传性酪氨酸血症Ⅰ型、胆酸代谢异常的疾病如特发性梗阻性胆管病和家族性进行性肝内胆汁淤滞综合征（Bylerdisease）等虽不常见，但也可导致肝脏损害。归纳新生儿肝炎综合征可能的病因见下表。
表17-1新生儿肝炎综合征可能的病因
2．病毒性肝炎甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎
巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒
人疱疹病毒6型（HHV6）、水痘、带状疱疹病毒
柯萨基病毒、埃可病毒、微小病毒B19
HIV、呼肠病毒（reovirus）
3．其他弓形体、梅毒、结核
B．遗传代谢异常
1．氨基酸代谢异常遗传性高酪氨酸血症、维生素P缺乏导致的赶内胆汁淤积
2．脂质代谢异常Wolman病、Niemann-Pick病、Gaucher病
3．糖代谢异常果糖不耐受症、半乳糖血症、肝糖原病Ⅳ型
4．胆汁酸代谢异常3-oxo-Δ4-steroid5β-reductase缺乏
3β-hydroxy-Δ5-C27-steroiddehydrogenase/isomerase缺乏
5.其他代谢异常α1抗胰蛋白酶缺乏症、胰囊泡性纤维症垂体功能低下
甲状腺功能低下、Zellweger综合征、新生儿血色素沉着症
乳儿期铜摄取过剩、家族性噬红细胞性淋巴组织增生症
精氨酸酶缺乏症、线粒体肝病
17、18三体综合征、Down综合征
Donahue综合征（leprechaunism）
C．原因不明新生儿肝炎（特发性）、Alagille综合征
非症状性肝内胆管减少症
进行性家族性肝内胆汁淤积症（Byler综合征）
【病理改变】
感染造成的肝炎综合征，病理改变基本相似，轻者小叶结构正常，有点状坏死，少量巨细胞变，轻度淤胆，无小管增生，枯否氏细胞增生稍活跃，肝间质和门脉区有炎性细胞浸润。重症者肝小叶结构紊乱，甚至塌陷，呈片状坏死，巨细胞变严重，可看到肝细胞的再生现象，淤胆明显，小胆管增生不多，肝间质细胞增生活跃，炎性细胞浸润较多，汇管区尤甚，病久者则门脉周围纤维化。巨细胞病毒感染者肝大体改变有个体差异，早期死亡婴儿有肝脂肪变性、肝硬化。显微镜下肝叶结构受损，肝实质有坏死区，枯否氏细胞、肝管上皮细胞内均可见包涵体。HSV感染的组织病变具有多样性，但具核内包涵体的巨细胞病变是具有特征性的病理改变，血性播散最常累及肝、肾上腺，可见广泛细胞损害，形成灶性坏死。
α1抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏症的病理特点，不论临床有无肝病征象，肝细胞内可见到很多小球体，为特征性改变。用淀粉酶消化处理掉其中所含的糖原后，再用过碘酸染色（PAS法）可以显露出来，它们呈圆形或多结节形，数目1-20个不等，1-20μm大小。早期出现肝细胞坏死，门脉周围浸润，胆小管增生和结缔组织增加，很少见到巨细胞变。肺部病变以广泛性肺气肿为特点。
【临床特点】
1、一般表现
可分为轻、中、重型，部分可演变为胆汁淤滞性肝硬化。起病常缓慢而隐匿，多数在生后数天至3-4周渐现黄疸，并持续或越来越重。往往表现为生理性黄疸消退延迟，或消退后又重复出现。多数出生时大便为正常的黄色，病后逐渐变为浅黄色或灰白色，甚至白陶土样大便，尿色逐渐呈深黄色。可伴有少许纳差、呕吐、腹泻和体重不增等。查体可见肝脏肿大，边缘稍钝，也可有脾脏肿大，约占50%。
轻症患儿经一般处理后逐步好转，大便首先转黄，皮肤和巩膜黄染逐渐消退，肝脏缩小至正常，生长发育良好，整个病程为4-6周。重症病例呈急性病程，黄疸日趋严重，大便呈白陶土样。肝脏肿大明显，质地偏硬，脾脏亦肿大。腹壁静脉怒张，出现腹水、会阴及下肢水肿，甚至肝性脑病。可有脂溶性维生素A、D、E、K缺乏的表现如维生素K缺乏导致颅内出血、皮肤淤斑、消化道出血，维生素D缺乏导致易惊、抖动、、手足搐症、佝偻病，维生素E缺乏导致溶血等。重症死亡率较高，存活者常留有后遗症，如生长发育落后、佝偻病、牙釉质发育不良等。部分病例发展缓慢，无发热、厌食、呕吐等症状，黄疸与大便色泽变淡未引起注意，直到新生儿后期或超过新生儿期才被发现，逐渐发展为重症。
先天性糖或氨基酸代谢异常所导致的新生儿、婴幼儿的肝损伤，临床表现复杂，起病时常有食欲低下、呕吐、溶血等症状，而后逐渐出现肝功能损害，甚至急性肝衰竭、肝硬化，重症病例还可发生呼吸衰竭、惊厥甚至昏迷。
2、TORCH感染的临床特征
妊娠早期经胎盘感染的病例，以慢性表现为特征。出生前通过羊水感染者、产程中通过产道感染者以及产后感染者，则以急性表现为特征，有发热或体温降低，兴奋或委靡，食欲减退、呕吐、痉挛、黄疸、肝脾肿大、呼吸窘迫甚至呼吸暂停，以及紫癜等表现。感染后可经血行扩散波及多种脏器，出现肝脾肿大、紫癜、黄疸，表现为肝炎、脑脊髓膜炎或蛛网膜炎等，其临床症状和发生频率见表17-2。不足32周早产儿20%可遗有胆红素脑病。
表17-2TORCH感染的临床症状和发生频率
症状弓形体风疹巨细胞病毒单纯疱疹病毒梅毒
宫内发育迟缓±++++++++
黄疸++++++++++
肝炎+±++++++++
肝脾肿大+++++++++++++
贫血++++++-+++
出血斑±+++++-++
水疱---+++++
小头症±++++++-
脑膜脑炎+++++++++++++
颅内钙化++±+++-
脑积水++-±++±
听力障碍+++++-+
白内障±++---
脉络膜炎+++++++++±
视网膜症+++++++++±
心脏畸形-+++---
骨骼病变-++±±±±+++
±：少见，+：5%左右，++：20～50%，+++：50%以上，：该感染较特异的表现
3、几种主要病因导致肝炎综合征的临床特点
（1）先天性巨细胞病毒肝炎（congenifalcytomegaliehepatitis）
宫内感染者，在新生儿期内出现临床症状。主要表现为多系统及多器官损伤的症状及体征，可为早产儿、低出生体重儿及小于胎龄儿，出生后发育迟缓。肝脏损害突出表现为黄疸、肝脾肿大、肝功能损伤等肝炎的症状。黄疸可在生后24小时内、生理性黄疸期、生理性黄疸消退后出现，血中胆红素以直接胆红素为主。黄疸多数在新生儿期或3个月内消退，部分可持续至3-6个月内消退，与肝功能好转时间大体一致。肝脏肿大明显，肝脏多在肋下3-5CM，边缘较钝，常伴有脾肿大。同时血液系统受累也常见，表现为血小板减少、贫血、紫癜等。神经系统损害可表现为小头畸形、癫痫、耳聋、智力障碍、脑室周围钙化、脑积水等。少数病人可同时有间质性肺炎。
（2）新生儿乙型肝炎（hepatitisB）
大多数HBsAg感染婴儿为亚临床过程，无黄疸，仅有轻度的肝功能损害，除持久的HBsAg阳性和氨基转移酶增高外，无其他征象，肝大少见。氨基转移酶波动，迁延可达1-2年之久往往发展为慢性HBsAg携带状态，少数发生黄疸者恢复迅速，分别于病后第6-9个月HBsAg转阴，且出现HBsAb，表明新生儿乙型肝炎与成人相似。
少数可表现为爆发型或重症型，病情危重，从黄疸出现到急性肝功能衰竭的时间平均10天（8-15天），常见肝性脑病、出血、血氨可达10mg/L以上（正常值0.9-1.5mg/L）。近期预后极差，病死率达60%左右，死亡原因多为败血症、肺出血、肝性脑病伴脓毒血症等。但其远期预后较好，存活者肝组织恢复良好。
（3）α1抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrysindeficiency）
先天性α1抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏是一种常见染色体隐性遗传缺陷。患儿主要表现为肝脏和肺部的损害。
多在生后出现肝病和肺气肿的症状。起病年龄不一，最早可在出生第一天就出现黄疸，胆汁淤积的临床特点无法与先天性胆管闭锁区别。胆汁淤滞约几个月后，出现进行性肝硬化，部分患儿在婴儿期死亡可，部分到学龄期出现腹水、食管静脉曲张，亦有晚到青春期才出现肝硬化症状。
由于α1-AT基本上不能通过胎盘，故胎儿时期已受累者，其出生体重常低下。肺气肿一般在30岁左右发生。
（4）半乳糖血症
为常染色体隐性遗传，表现为新生儿进食乳类后，出现黄疸、呕吐、体重不增、白
内障、低血糖和氨基酸尿等。
【实验室检查】
1、塞性黄疸的指标
总胆红素增高，其中结合胆红素增高明显，可占50%以上；尿胆红素阳性。
2、血清酶学检查
血清转氨酶（丙氨酸转氨酶ALT、门冬氨酸转氨酶AST）可增高，且升高程度不一，多数临床好转后下降，部分病例可在临床好转时反而升高，然后再下降。由于ALT在肝内含量较多，且存在于细胞浆易于释出，故对诊断具有重要意义，但应注意排除肝外疾病，此外新生儿生后可有ALT升高，数天后恢复正常成人水平。
γ-谷氨酰转肽酶与碱性磷酸酶（ALP）则多明显升高。一般认为碱性磷酸酶（ALP）对阻塞性黄疸的诊断意义较大，但对婴儿诊断价值受下列因素影响：由于骨骼生长速度快，ALP本身就高；若并发佝偻病，可使ALP增加影响结果。γ-谷氨酰转肽酶的价值，有人认为超过转氨酶；在阻塞性黄疸时上升明显，灵敏度和阳性率均优于ALP。正常足月新生儿和早产儿可有此酶增高，生后数周可恢复成人水平。
3、甲胎蛋白（AFPdetermination）检测
正常新生儿AFP阳性，约在生后1个月时转阴，如用定量法，则仍在正常值以上。新生儿肝炎则1个月后仍阳性，且可持续达5-6个月之久，如用定量法动态观察，则可见其随病情好转而下降。若AFP下降而临床无好转，则可能系肝脏严重损害至不能再生的程度，表示病情危重。
4、病原学检查
血清学检查：双份血清标本抗体效价增高4倍以上时具有诊断意义。患儿出生时脐带血IgM增高，有助于宫内感染的诊断。正常脐带血IgM平均为120mg/L（12mg/dl），超过200mg/L（20mg/dl）时有诊断意义。新生儿血清IgM水平升高（>250mg/L）,血小板数减少（<100×109/L）和氨基转移酶水平升高是宫内感染的特征。
病毒分离和培养：虽是病原诊断的金标准，但需时较长，且有些病原难以获得，可收集病儿咽拭子、尿、粪便、疱疹液及脑脊髓进行病毒分离。
聚合酶链反应（PCR）：具有快速、敏感、准确、取材不受限制的优点，适于病原学诊断。
酶联免疫法（ELISA）：是临床常用的通过特异性抗原、抗体检测，间接诊断病原的方法。
5、巨细胞病毒感染的有关检查
具有下列任何一项可诊断HCMV感染：从受检标本中（尿、血、唾液、乳汁、胎盘
等）分离出病毒；在受检组织细胞中见到典型的巨细胞包涵体（注意排除其他病毒感染）；血清特异性抗HCMV抗体或抗原检测。
抗HCMV-IgG：新生儿期阳性为胎传抗体；从阴性转为阳性提示原发感染，双份血清抗体滴度大雨4倍增高提示HCMV活动性感染。
抗HCMV-IgM：阳性提示活动性感染；同时测HCMV-IgG阴性提示原发性感染。新生儿及小婴儿产生IgM能力较差，可出现假阴性。感染后尚未产生抗体者可为假阴性。
特异性HCMV抗原测定：用特异单克隆抗体采用免疫荧光法或酶免疫法从受检材料中检测到HCMV即刻早期抗原（IEA）或早期抗原（EA），提示HCMV活动性感染，可用于早期诊断。
HCMV抗原血症分析：是近年发展起来的一种敏感性好、特异性高、操作相对简单的早期快速诊断方法。分离待检者的外周血白细胞，将白细胞悬液制成固定玻片，在与特异性单抗温育，用间接酶染色技术或间接荧光染色技术染色后在显微镜下观察视野中阳性细胞个数。发现一个阳性细胞即为阳性。抗原血症检测可用于早期诊断全身性活动性感染，且能指导临床治疗及评价疗效。
核酸杂交：检测标本CMV-DNA阳性，提示CMV感染（活动或潜伏），检测标本HCMV-mRNA阳性，提示HCMV活动性感染。
聚合酶链反应：套式聚合酶链反应（NT-PCR）检测标本HCMV-DNA阳性，提示HCMV感染（活动或潜伏）；逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测标本HCMV即刻早期基因mRNA（1E-mRNA）阳性，提示HCMV活动性感染；竞争性定量PCR动态检测标本中HCMV-DNA，能鉴别潜伏性和活动性感染，也可用指导治疗和疗效评价。
6、先天性遗传代谢的检查
异常者均有相应的血、尿生化异常，或表现为半乳糖浓度升高；或出现高甲硫氨酸症，高酪氨酸血症、果糖血症和果糖尿等；或出现高氨血症。α1抗胰蛋白酶缺乏症时，可用蛋白电泳法初筛，如α1球蛋白定量<2g/L,可作为α1-AT缺乏的初步诊断。以抑制胰蛋白酶活力来间接定量测定α1-AT，正常情况下，1.1mg的胰蛋白酶被1ml正常人血清所抑制，此为胰蛋白酶抑制活力（trypsininhibitioncapacity,TIC），即TIC正常值为1-2mg/ml，小于此值即可诊断。
7、其他实验室检查
脂蛋白X（LP-X）阴性；产程中感染或生后感染病例，可出现C反应蛋白（CRP）阳性；白细胞计数增减不定；全身性疱疹性病毒或肠病毒感染可见凝血系统异常，氨基转移酶越高，提示预后越差。
此外肝胆B超、核素检查等有助于新生儿肝炎和胆道闭锁的鉴别。必要时可进行肝活检。
【诊断与鉴别诊断】
因大多数患儿的症状延迟至新生儿期以后或在出生2-3个月后才出现，凡足月儿在生后4周、早产儿在生后8周黄疸仍不消退或加重，大便发白，小便深黄，肝脾增大，实验室检查有肝功能损害者，均应考虑本病。应详细询问病史，母孕期是否有感染或服用药物，是否早产、胎膜早破、胎儿宫内发育情况；生后是否有感染；黄疸出现的时间及程度；大小便情况；是否母乳喂养；家族肝病史和遗传代谢病史，结合查体和实验室检查，可诊断本病。
1、半乳糖血症性肝损伤
在新生儿期即可发生，但由于易被其他临床症状所掩盖而延误诊断，故于新生儿期发现原因不明的肝损伤时，便应考虑到本病。若用富含果糖的食物喂养婴儿后出现肝损伤，应考虑到遗传性果糖不耐受症。
2、胆道闭锁与新生儿肝炎综合征的鉴别
鉴别诊断中尤其重要的是，必须尽早鉴别新生儿肝炎综合征和胆道闭锁。因二者处理原则极其悬殊，前者以内科护肝为主，而后者则争取在3个月内行手术治疗。
新生儿肝炎综合征与胆管闭锁的鉴别比较困难。大量的研究证明，对二者的鉴别应从以下几个方面进行。
（1）黄疸出现的时间生理性黄疸过后，黄疸持续加深，闭锁可能性较大；如生理黄疸明确消退又复发黄疸，则肝炎的可能性较大。
（2）大便色泽生后即发白，出生以来从未见过黄色大便，考虑闭锁或胎内肝炎；明确有过黄色大便者以肝炎的可能性大。但确有胆管闭锁患儿在出生后初期有过黄色大便。
（3）出生体重胎内肝炎者出生体重偏低，亦可以为小样儿，生后食欲也较差。胆管闭锁患儿胎内生长正常，生后初期食欲较好。
（4）胆红素变化病程早期直接胆红素增高，动态观察亦持续增高，一段时间后双向增高，胆道闭锁可能性大。病程早期双相或患儿日龄尚小，但总胆红素很高，动态观察波动较大，可多考虑肝炎。
（5）谷丙氨基转移酶（glutamiepuruvictransaminase,GPT）。现经WHO命名为“丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase,ALT）升高病程早期即较高者，提示肝炎；病程长而ALT升高者，仅提示肝细胞有破坏，无鉴别价值。
（6）甲胎蛋白（AFP）升高甲胎蛋白为新生肝细胞所制造，理论上肝炎的AFP阳性，闭锁阴性，有人认为病儿在出生1-4个月时，AFP>35ug/ml提示肝炎，闭锁则<10ug/ml，但部分病例有交叉现象，故实际价值不大。
（7）131I玫瑰红排泄试验静脉注射131I标记的玫瑰红，它大部分经胆管入肠，小部分经肾排出，故连续3天大便内若131I量<5%，考虑胆管阻塞，此值越低，闭锁可能性越大；若>5%则多考虑肝炎。但实际上二者也存在着交叉现象，并且在实际操作中，大便中绝对不能混入小便，女婴很难做到。
（8）99Te（锝）核素检查用99Te（锝）标记各种亚氨基乙酸（IDA）衍生物肝胆闪烁显像对于肝外胆管闭锁具有特异性价值，对鉴别胆管闭锁与新生儿肝炎的诊断符合率可高达85.7%，其敏感性比131I玫瑰红排泄试验高。99Te-IDA显像剂具有迅速通过肝脏、胆汁中浓度高、在高胆红素水平胆管系统中仍可显像，同时可取得胆管功能状态的动力学和形态学两方面的资料等优点。其肝细胞清除指数（HCI）均在2级以上，95%患儿肠道出现放射性，肝胆通过时间多数延至2-8小时。其中99Te标记的对位异丙基IDA和邻位异丙基IDA最适宜新生儿应用。
（9）胆管造影无论口服或静脉造影，正常婴儿不显影，可能与肝脏浓缩能力不佳有关，可采取剖腹胆囊造影术，即在剖腹检查时，先寻找胆囊，再从胆囊注入造影剂摄片，观察肝外胆管情况。
（10）肝活检肝穿活检有一定的鉴别价值，但有部分病例呈非典型改变，故不能以
单一的肝活检资料为确诊依据（表17-3）
表17-3新生儿肝炎综合征与胆管闭锁的肝活检鉴别
肝活检鉴别新生儿肝炎综合征胆管闭锁
肝小叶巨细胞病变明显，有细胞坏死病程后期亦有巨细胞病变，小叶
小叶结构紊乱，可呈塌陷结构一般保持正常，到后期才紊乱
胆管增生不明显明显增生
胆汁淤积有明显，胆栓形成，甚至毛细血管破
裂，泛滥成片
（11）给苯巴比妥或胆酪胺后血清胆酸动态观察有报道苯巴比妥能使部分有肝内胆汁淤积婴儿的血清胆盐和胆红素浓度降低；胆酪胺在肠道内与鹅胆酸结合，原发性肝细胞病变患儿给此药后其血清胆盐酸与鹅胆酸比例增加。胆管闭锁患儿均无上述效应。
（12）十儿指肠液的观察：插入十二指肠管，注入25%硫酸镁10ml促进胆汁排泄，然后每隔1小时取十二指肠液，共5次，进行十二指肠液中胆红素检查。若胆红素大于1mg/dl，可排除胆道闭锁；反复3次为无色透明十二指肠液，则可考虑胆道闭锁诊断。
（13）低密度脂蛋白-X（lipoproteinX,LP-X）胆管闭锁患婴，即使日龄很小，LP-X即已呈阳性，但肝炎患儿却随日龄增长，出现阳性率增加的趋向。但也有交叉重叠现象。
（14）激素治疗试验用泼尼松观察3-6周，绝大多数肝炎患儿在3周可见大便转黄，黄疸消退，少数肝炎需用药6周有效，如6周无效，可考虑剖腹探查。但往往因超过3个月已有肝硬化而不能手术。
（15）剖腹探查出生后2个月仍不能排除先天性胆管闭锁的个别病例，则有必要考虑剖腹进行胆管造影检查
总之，两者的鉴别比较困难，其表现常有交叉且缺乏特异性。综合其鉴别要点如表15-23-2。
表1-4新生儿肝炎综合征与胆道闭锁的鉴别
鉴别指征胆管闭锁新生儿肝炎综合征
生理性黄疸后黄疸持续加深退而复现
粪便颜色生后即白，也可黄后转白黄后转白
出生体重正常胎内发病者体重偏低
生后食欲正常食欲较差
胆红素直接胆红素持续升高，后转双相双相，波动
病程早期ALT不高较高
甲胎蛋白阴性，可阳性但较低阳性，较高
超声显像发育不良或缺如回声均质或略增强
99Te-IDA显像未见放射性物质出现放射性物质
十二指肠液观察24h无胆汁有胆汁、重者可无
低密度脂蛋白-X阳性阴性，日龄大者可阳性
给苯巴比妥或胆酪胺无改变可减轻
新生儿肝炎综合征病因不一，除针对病因治疗之外，其措施基本相同，宜综合治疗。
（一）一般治疗
1、利胆退黄10%门冬氨酸钾镁1ml/kg加入10%葡萄糖注射液50ml中静脉点滴，每日一次。中药茵栀黄2-4ml加入10%葡萄糖注射液20-30ml中静脉点滴，每日一次。低分子右旋糖酐或小剂量654-2有助于改善微循环，疏通胆小管，也可试用，低分子右旋糖酐10ml/kg，静脉点滴，每日一次，连用5-7天。亦可用苯巴比妥每日5mg/kg，每日两次，连用7天。
2、护肝改善肝细胞功能ATP、辅酶A有保护肝细胞、促进肝细胞新陈代谢的作用，ATP10-20mg、辅酶A100u加入10%葡萄糖液中静脉点滴；也可辅以B族维生素及维生素C，必要时应用人血白蛋白1-2次。
3、平衡营养营养过分或不足都对肝脏不利。正常情况下肝脏维持糖类代谢的平衡，在急性病毒性肝炎时，糖原合成、分解和异生都有明显的异常，即便是轻度的病变，病儿也可有临床不明显的禁食性低血糖，因而每天需要有一定量的糖类供应。但由于肝脏疾患也影响耐糖能力，故糖分不宜太多，宜供应一定的蛋白质，但勿超过负荷。对脂肪供应则宜减少，补充脂溶性维生素A、D、E、K等，都应注射治疗。但长期的肝功能障碍时，脂肪供应少，加上吸收障碍，易造成必需脂肪酸缺乏，导致皮肤病变，易感染，创伤愈合延迟，生长迟缓等，应酌情补充。
4、微生态制剂适当选用微生态制剂如丽珠肠乐（双歧杆菌）、妈咪爱（粪链球菌、枯草杆菌）等对改善症状如退黄、肝功能与食欲的好转等有较好的作用。
（二）病因治疗
因新生儿肝炎综合征病因繁多，且相当比例的患儿临床无法明确病因，故病因治疗有时较为困难，在此只对较为肯定的病因治疗做一介绍。
1、细菌感染
根据细菌培养和药敏试验或临床经验选择抗生素，严重的感染还可加用人血丙种球蛋白，1g/kg。
2、TORCH感染
单纯疱疹病毒（HSV）感染者，可用无环鸟苷（阿昔洛韦，ACV）治疗，此药能被HSV的胸苷激酶磷酸化，选择性作用于HSV-DNA，特异性地抑制病毒合成，是非常理想的抗HSV药物。足月新生儿30mg/kg/日，分3次静脉滴注，连用10-14天。
巨细胞病毒（CMV）感染者，以丙氧鸟苷（更昔洛韦，GCV，DHPG）最受重视。丙氧鸟苷是无环鸟苷的衍生物，主要用于各种类型的CMV感染，其疗效比无环鸟苷强50-100倍。它主要是通过三磷酸形式选择性地抑制CMV的DNA多聚酶，阻止DNA合成，进而抑制病毒的繁殖。诱导治疗：5mg/kg，q12h，静脉滴注，滴注时间大于1小时，连用14天。维持治疗：5mg/kg，qd，静脉滴注，每周7天，或10mg/kg，qd，静脉滴注，每周3天。滴注时间大于1小时，维持2-3个月。一般在用药3-5天即可出现明显作用。其毒副作用可引起骨髓抑制，临床出现粒细胞减少，多见于用药超过1周的病人，并与个体差异有关。诱导治疗期间每2天复查血常规、每周复查肝、肾功能；维持治疗期间每周复查血常规、每2-4周复查肝肾功能。外周血中性粒细胞<500/mm3或血小板<25000/mm3，应停药，酌情处理。
特异性高效价丙种球蛋白对CMV及HSV感染均有效，干扰素、转移因子及白细胞介素-2（IL-2）效果均不肯定。
弓形体感染者，可选用磺胺嘧啶，50-100mg/kgd，分4次口服；也可选用乙酰螺旋酶素，100mg/kg.d，分2-4次口服。有研究报道认为使用阿奇霉素联合免疫细胞因子如干扰素治疗，可取得满意疗效。
风疹病毒感染目前尚无有效的抗病毒治疗措施，主要是对症治疗。
3、乙肝病毒感染的治疗
无特效治疗，可试用干扰素、干扰素诱导剂、转移因子、免疫核糖核酸等激活免疫功能的药物，部分病例有效。阻断母婴传播是减少及最终消灭HbsAg慢性携带的关键措施。
4、先天性遗传代谢性疾病的治疗
无有效的手段，治疗主要为对症、限制食物种类，重者肝脏移植。
（三）中药治疗中药治疗新生儿肝炎综合征有一定的辅助疗效。特别是对于改善症状有一定的效果。
1、茵陈冲剂茵陈15g，黄芩9g，制大黄3g，甘草1.5g，每日1剂，少量多次喂服。重症予茵栀黄注射液加10%葡萄糖液稀释1倍后静脉注射，每日1-2次能使黄疸逐渐消退。
2、单味金钱草单味金钱草（四川大金钱草30-60g，水煎成100ml，每日分2次口服，疗程7-，酌加肝泰乐、维生素C、维生素B辅助治疗。单味使用疗效优于复方，长期口服未发现毒副作用。
（四）关于肾上腺皮质激素治疗问题
以往认为糖皮质激素可能消除肝炎综合征的肝细胞肿胀、减轻黄疸、延迟肝组织的纤维化，并以激素治疗后病情是否有改善作为鉴别肝炎肝炎综合征和胆道闭锁的条件之一，因而临床经常给予泼尼松每日2mg/kg，分次口服，在症状明显好转后逐步减量，一般共用4-8周。现认为，糖皮质激素
（单若冰、董`）
1、黄志华、董永绥、王果.婴儿肝炎综合征与胆道闭锁鉴别诊断方法的比较.同济医科大学学报.1995;24（5）:342-344
2、王崇功.阿奇霉素治疗弓形虫病的初步研究.中国血吸虫病防治杂志，1996.8：382
3、黄开宇、林冬女.112例婴儿肝炎综合征病因及治疗分析.浙江医学1999；21（2）：88-89
4、俞锡林、尚世强、洪文滥.聚合酶链反应限制酶切分析及病毒分离检测孕早期孕妇和新生儿巨细胞病毒感染.中华围产医学杂志2000；3（2）：86-88
5、李桂生.胆道闭锁的早期诊断与治疗.肝胆外科杂志.2001；9（4）：246-248
6、王琳琳、李智贤、梁淡湄.25例婴儿肝病和病理分析.中国当代儿科杂志.2002;4（3）:215-217
7、松井．黄疸および肝胆道疾患のスクリ`ニング．周b期医学1998．28：595D599
8、虻川大、田尚圩鳎ㄖΔ弥停筇芍邸⒂颜瓜鞲文病マニュアル．\断と治社．|京．237-252,2001
9、BezerraJA,BalistreriWF.Cholestaticsyndromesofinfancyandchildhood.SeminGastrointestDis2001;12（2）:54-65
10、FreyB,BraeggerCP,GhelfiD.Neonatalcholestatichepatitisfromcarbamazepineexposureduringpregnancyandbreastfeeding.AnnPharmacother2002;36（4）:644-7
FischlerB,CasswallTH,MalmborgP,NemethA.Ganciclovirtreatmentininfantswithcytomegalovirusinfectionandcholestasis.JPediatrGastroenterolNutr2002;34（2）:154-7
