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第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第一节解热镇痛药antipyreticanalgetics
第三学年下学期
教学楼多媒体教室
要求掌握：1.解热镇痛药和非甾体抗炎药的分类及代表药；2.阿司匹林和扑热息痛的结构、命名、性质、合成、体内代谢要求熟悉：阿斯匹林的制备和杂质检查方法要求了解：阿司匹林、对乙酰氨基酚等的发展及作用机理
重点：阿司匹林和扑热息痛的结构、命名、性质、合成、体内代谢；前药难点：对乙酰氨基酚的中毒机制和解毒机制，如何解毒知识点：阿司匹林的历史
讲授法为主、讨论为辅
板书结合PPT
一、解热镇痛药简介1．为什么阿司匹林在潮湿空气中或中性水溶液中会自动水解？调制和保管中应注意什么？2．阿司匹林的质量检验中，为什么药典规定要检查碳酸钠溶液中不溶物？3．非那西汀应用已久，后来被对乙酰氨基酚所取代，两者间的关系为何？4．对乙酰氨基酚可能由制备而残存一些特殊的杂质。可能的杂质是什么？要用什么方法检查？
解热镇痛药（antipyreticanalgetics）是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。其中大部分具有抗炎作用（乙酰苯胺类除外），抗炎作用显著的类型在近几十年里迅速发展成非甾类抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAID）。非甾类抗炎药也兼有退热、止痛作用，但在临床上的应用有所侧重，主要用于抗炎抗风湿，有的还兼有排尿酸、抗痛风的作用。解热镇痛药的作用机制近年里被逐步得到阐明，认为前列腺素E（prostaglandinE,PGE）可能是一种极强的致热物质。内热原激活下丘脑前列腺素合成酶（环氧化酶），使前列腺素在丘脑下部前区的合成和释放增加并作用于体温调节中枢而引起发热。解热镇痛药通过抑制前列腺素合成酶，使前列腺素的合成和释放减少，选择性地降低了体温调节中枢的病理兴奋性，通过影响散热过程，即扩张血管，增加出汗等发挥解热作用，使发热病人体温降至正常，而不影响正常人的体温。发热是机体与病原体作斗争的一种防御性反应，但高热可以引起并发症，需及时用解热药治疗，但还须注意不能滥用，以防出汗过多引起病人虚脱和延误病因的诊断。解热镇痛药常用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等慢性钝痛的治疗，尤其是对由局部炎症引起的疼痛疗效较好。对创伤性剧痛和平滑肌绞痛等锐痛几乎无效，所以不能作为中枢镇痛药吗啡的代用品。虽然它们的镇痛效力较中枢镇痛药弱、但久用极少成瘾，也无呼吸抑制等缺点。这类药物的镇痛作用主要在外周。组织受损而致痛的病因研究表明：当组织发炎或遭受损伤时，受损部位释放出具有致痛作用的化学物质，如K+，前列腺素，缓激肽，5-羟色胺，组织胺等统称"致痛因子"，它们刺激传入神经末梢的化学感受器，沿传入神经通路，经丘脑传导到大脑皮层而产生痛觉。近年实验证明，在产生痛刺激的局部病灶内，前列腺素的合成和释放均增加。前列腺素本身的致痛作用弱，但能增加其它"致痛因子"引起的对痛感受的敏感性，加重疼痛。药物的作用可能是抑制了前列腺素的合成和释放，消除其对痛觉的增敏，从而发挥镇痛作用。前列腺素与发热、疼痛，炎症有着密切的关系，已被公认为是产生炎症的介质，PGE2有很强的微血管扩张作用和致痛增敏作用，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。非甾类抗炎药通过抑制前列腺素的生物合成起到抗炎作用，对外源性前列腺素引起的炎症和疼痛无作用。前列腺素的生物合成与抗炎药阻断环节见图。图前列腺素生物合成与抗炎药阻断环节的示意图解热镇痛药及非甾类抗炎药所针对的疾病均属常见病、多发病，因此世界上对此类药的需求量很大，其中一些药物的新用途如阿斯匹林的抗血栓形成作用更是拓宽了用药领域。第一节解热镇痛药（一）水杨酸类1830年从水杨树皮中分离得到水杨甙，后经水解氧化得水杨酸。1875年巴斯（Buss）首先发现了水杨酸钠（sodiumsalicylate）的解热抗风湿作用，但它有严重的胃肠道副作用。1898年，德国化学家霍夫曼（Hoffman）对水杨酸进行结构修饰合成了乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid），又名阿司匹林（aspirin），1899年应用于临床，100多年的历史事实证明是一个优良的解热镇痛药，并具有抗炎抗风湿、防止血栓形成的作用，又对胆道蛔虫有一定疗效。乙酰水杨酸为环氧化酶不可逆性抑制剂，使花生四烯酸的代谢转向脂氧化酶途径，导致过敏反应类的物质增多，诱发哮喘。另外可使胃肠粘膜产生PGI2减少，因PGI2具有抗胃酸分泌、保护胃粘膜和防止溃疡形成的作用，这也是服用乙酰水杨酸造成胃溃疡以至胃出血的原因之一。近年来，陆续报导了一些水杨酸类衍生物如双氟尼柳（氟苯水杨酸,diflunisal）,它抑制环氧化酶，因不含有乙酰基，为可逆性抑制，因而对血小板功能影响较小。镇痛作用可长达8~12小时，兼有排尿酸作用，对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨性关节炎，术后和肿瘤引起的疼痛有较好疗效，已正式收载于英美药典。（二）酰化苯胺类19世纪末发现苯胺有解热镇痛作用，但毒性大，破坏血红素，不能作药用。将氨基乙酰化得乙酰苯胺（acetanilide），俗称"退热冰"，毒性下降，曾用于临床，但在体内能水解成苯胺，仍不安全，现已淘汰。1887年发现乙酰苯胺从尿中排出的代谢物对氨基酚，毒性较小，但仍不能药用。对对氨基酚进行结构修饰，羟基醚化，氨基酰化，得到了对乙酰氨基苯乙醚（非那息丁，phenacetin），性质稳定，作用良好，曾临床应用较久。后因发现它对肾及膀胱有致癌作用，对血红蛋白和视网膜有毒。英美药典和中国药典已删除此药，许多国家禁用。单方虽然淘汰了，而复方制剂仍在使用，如：止痛片（APC），索密痛片（PPCP），国外也在使用，如：APC+可待因，APC+度冷丁，APC+镇痛新等，属控制药物。1893年对乙酰氨基酚（扑热息痛，paracetamal）上市。许多年后，非那息丁的体内代谢研究表明：代谢物对氨基苯乙醚（Ⅰ）为引起毒副作用的毒性物质，而代谢物对乙酰氨基酚则是一个优良的解热镇痛药，在体内可直接与活性硫酸基或葡糖醛酸结合（Ⅱ）排泄，治疗剂量下毒性小，适用于对阿斯匹林不适宜的病人，尤其是儿童，可避免诱发哮喘、诱发Reye's综合征，但须注意超剂量服用时则可引起肝环死，这是因为在体内少量的羟化代谢产物（Ⅲ）在正常情况下可与肝内谷胱甘肽结合而解毒，而超剂量时因谷胱甘肽贮存被消耗，此代谢物即与肝细胞大分子结合，从而引起肝坏死。见图。图非那息丁及扑热息痛的体内代谢过程酰化苯胺类药物无抗炎作用，可能是因为此类药物只能抑制中枢神经系统的前列腺素合成，而不影响外周系统的前列腺素合成所致。扑炎痛（苯乐来，benoral），1965年合成，是个前体药物，到体内分解成乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚。解热镇痛作用增强，又具抗炎作用，对胃刺激性下降。（三）吡唑酮类奎宁有解热作用，在阐明其结构前只了解它的分解产物中有喹啉，于是从喹啉衍生物中寻找解热药，Knorr用苯肼与乙酰乙酸乙酯作用，希望得到四氢喹啉（Ⅰ），却意外地得到了吡唑酮衍生物（Ⅱ），经甲基化后得到安替匹林（antipyrine），1884年曾应用于临床，具有很强的解热镇痛作用，但毒性很大。受镇痛药吗啡结构中有甲氨基的启示，在氨替比林结构中引入了二甲氨基，合成了氨基比林（aminopyrine），有较好的解热镇痛作用，且作用持久，对胃没有刺激作用，曾广泛应用于临床，因能引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，我国已于1982年淘汰，现复方仍在使用（如:复方氨基比林针，安痛定针），有待于调整。国外以毒性较低的异丙基安替比林（isopropylantipyrine）替代。在氨基比林分子中引入水溶性基团次甲磺酸钠基，得到安乃近（analgin），水溶性增大，解热作用显著，毒性下降，可供注射用。自50年代起就报道它可使粒细胞下降，约20余个国家地区（美、加等）停止用此药，安乃近的发明国西德1986年由原来的非处方药限制为处方药。安乃近对高烧病人仍属需要，但需慎用。二、典型药物乙酰水杨酸（acetylsalicyliccaid）化学名为2-（乙酰氧基）-苯甲酸，又名阿斯匹林（Aspirin）。乙酰水杨酸的制备国内外均采用水杨酸乙酰化的工艺。由于水杨酸酚羟基氧原子的未共用电子对与苯环共轭，使其自身电子云密度下降，乙酰正离子难以进攻，又因水杨酸分子内氢键形成，氢原子不易除去。故在室温下乙酰化反应难以发生。如将温度升高，原料水杨酸会发生分子间脱水聚合成水杨酰水杨酸。实验室里加浓硫酸催化，可在较低温度下进行乙酰化反应，反应时间较短，50~60℃的水浴上加热，约30分钟即可完成反应，但硫酸根离子不易洗脱。工业上用醋酸催化可以避免杂质硫酸根离子，但反应温度需升高，反应时间需延长，70~80℃，8小时。乙酰水杨酸成品中由于原料残存和保管不当可能存在二大类杂质。药典规定以Fe（NH4Fe（SO4）2）检测含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸，不得超过0.025%。并作碳酸钠液中澄明度检查以检测在碳酸钠液中不溶解的酯类杂质，如醋酸苯酯（Ⅰ）、水杨酸苯酯（Ⅱ）、乙酰水杨酸苯酯（Ⅲ）等。近年来借助薄层层析，气相色谱等分析方法，发现乙酰水杨酸成品中含有杂质乙酰水杨酸酐（Ⅳ），可引起过敏反应，含量不超过0.003%w/w时无过敏反应，合成过程中醋酐的过量有利于生成此物。乙酰水杨酸精制技术的好坏直接影响产品的质量，采用有机溶剂重结晶，以电脑可变程序控制结晶，可获得比重大，均匀度和流动性好的立方型结晶，可减少和消除原料和生产过程中的杂质异物，适应直接压片和其它剂型的要求。本品为白色结晶或结晶性粉末。纯品无臭或微带醋酸味，味微酸。熔点135-140℃。易溶于乙醇，溶于氯仿和乙醚，微溶于水。本品结构中含游离羧基，pKa3.5。可与赖氨酸成盐形成赖氨酸乙酰水杨酸（赖氨匹林,dl-lysineacetylsalicylate），水溶性增大，可供注射用，避免胃肠道反应。本品还可与氢氧化铝成盐形成阿斯匹林铝,供制成肠溶片，副作用减小。本品含酚酯结构，稳定性差，遇湿气即缓缓水解成为水杨酸与醋酸。极易水解的原因有：
本品口服后迅速吸收，约2小时后血药浓度达峰值。吸收后迅速水解成水杨酸，血浆t1/2为14～20分钟。水解生成物水杨酸是主要活性成分，能迅速分布到全身组织。水杨酸经肝脏代谢为各种非活性成分后由尿中排出。本品对缓解轻度或中度疼痛效果较好，是风湿热、类风湿性关节炎的首选药物，也可预防血栓形成。对乙酰氨基酚（acetaminophen）化学名为N-（4-羟基苯基）乙酰胺，又名扑热息痛（paracetamol）。?生产对乙酰氨基酚主要有以下工艺路线：（1）以硝基苯为原料经催化还原、转位、乙酰化工艺；（2）以苯酚为原料经亚硝化、还原、乙酰化工艺；（3）以对氯硝基苯为原料，经水解、铁粉还原、乙酰化工艺。采用硝基苯还原加氢、酸性转位制取对氨基酚，收率高，成本低；而采用铁粉还原的落后工艺，成本较高。反应过程中因乙酰化不完全可能有对氨基酚带入成品中，因毒性大，故药典规定要检查对氨基酚，含量不得超过0.005%，可与碱性亚硝酰铁氰化钠试液呈色，不得比标准品深。本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。熔点168-171℃。易溶于沸水及乙醇，微溶于冷水，不溶于乙醚。本品pKa为9.51，饱和水溶液pH为6。性质稳定，pH6时t1/2为21.8年。但在酸性或碱性条件下会加速水解。本品与乙酰水杨酸共存时，可逐渐生成双乙酰氨基酚和水杨酸，因乙酰水杨酸是一个强乙酰化剂，硬脂酸镁促进此反应。本品用于治疗感冒发热、关节痛、神经痛、头痛、偏头痛等，尤其适用于儿童。
前列腺素与发热、疼痛，炎症有着密切的关系，前列腺素是产生炎症的介质，大多数的解热镇痛药（除酰化苯胺类）都可以通过影响前列腺素的生物合成而起抗炎作用。临床上侧重于风湿性，类风湿性关节炎等症的治疗。随着人口老龄化亦将对此类药物有更大的需求。一、结构类型（一）3,5-吡唑烷二酮类1946年发现吡唑烷二酮类药物保泰松（phenylbutazone）有很好的消炎镇痛作用，用于治疗风湿性关节炎，类风湿性关节炎，但对肝、造血系统有毒害，应用日益减少。但由于它具有较好的排尿酸作用，可治疗急性痛风性关节炎（有效率90%）。1961年发现了保太松的体内代谢物羟基保泰松（oxyphenbutazone），也具有抗炎抗风湿作用，且毒性较小。磺吡酮（硫氧唑酮,苯磺保太松,sulfinpyrazone）是保太松的衍生物，几乎无消炎作用，但有很强的排尿酸作用（能较强抑制肾小管对尿酸的重吸收），为强力的促进尿酸排泄剂。一次口服可作用10小时，一天口服0.5g，血清尿酸值下降51%，并有防血栓形成作用。已载入U.S.P和B.P。（二）邻氨基苯甲酸类（灭酸类）为邻氨基苯甲酸衍生物，是60年代发展推广起来的非甾类消炎镇痛药。有：甲芬那酸（甲灭酸，扑湿痛,mefenamicacid）,氯芬那酸（氯灭酸，抗风湿灵,clofenamicacid）,甲氯芬那酸钠（抗炎酸钠，甲氯灭酸钠，甲氯胺苯酸钠,meclofenamatesodium），氟芬那酸（氟灭酸,flufenamicacid）,尼氟灭酸（氮氟灭酸,niflumicacid）,由于引起贫血等不良反应，此类药已少用。格拉非宁（苯胺喹啉，甘氨苯喹,glafenine）在国外应用较多，但在胆结石中已检出其代谢物。（三）吲哚乙酸类5-羟色胺（serotonin）可能是炎症的化学致痛物质。1961年，从350个吲哚类衍生物中发现了吲哚美辛（消炎痛，indomethacin），为一个强效的镇痛药，由于它不良反应多（很严重）。吲哚美辛的剂型研究较多，如搽剂、霜剂等等，其作用机制经研究并不是对抗5-羟色胺，而仍然是抑制前列腺素的生物合成。将消炎痛的母体（吲哚环中）的N以电子等排体-CH=代换，1975年上市的硫茚酸（舒林酸，sulinda）为一前药，其本身不具有消炎镇痛活性，而在口服吸收后代谢为甲巯基化合物，此代谢物在体内的t1/2为16.4小时，通过抑制环氧化酶而起抗炎活性。为日服2次的长效药物，无肠胃损伤。硫茚酸1978年9月被美国FDA批准，现已正式载入U.S.P和B.P。已广泛用于类风湿关节炎、臂部和膝关节炎，强直性脊椎炎，腱鞘炎，滑囊炎以及急性痛风。
1985年在英国首次上市了依托度酸（etodolac），对环氧化酶具有抑制作用，口服1小时可达血浆最高浓度，t1/2为7小时，对类风湿性关节炎治疗效果比乙酰水杨酸（3～4g/d），硫茚酸（400mg/d）更有效，且对胃肠道刺激较其他非甾类抗炎药轻且短暂，有较强的镇痛作用。除用于风湿性、类风湿性、骨性关节炎外，还可用于术后止痛。（四）芳基烷酸类苯丙酸类：是在乙酸类的基础上发展起来的。将乙酸变为丙酸，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降。60年代末期，布洛芬（异丁苯丙酸,brufen,ibuprofen）上市，使非甾类抗炎药的发展又有了一个突破性的进展。长期的临床使用证明：它的毒副作用很少，比乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚还小，它的抗炎作用虽略逊于后起之秀，但它具有很好的解热、镇痛作用。加上专利期已过，生产工艺又有新的改变，价格低廉，慢慢地已成为最有潜在竞争力的解热镇痛药。萘普生（naproxen）作用很强，副作用很少，1993年它的专利到期。现和布洛芬一样为非处方解热抗炎镇痛药，临床用其S（+）异构体。酮洛芬（酮基布洛芬，ketoprofen）作用优于布洛芬,且毒性更小。氟比洛芬（苯氟布洛芬，flurbiprofen）1976年研制成功，已载入B.P，经临床观察，未见明显的毒副作用，其作用与酮基布洛芬相似，市场上已有片剂、控释片、与可待因的复方和儿童用栓剂。非诺洛芬钙（苯氧布洛芬钙，fenoprofencalcium）对类风湿，风湿性关节炎有效率近90%，对发热、术后疼痛、牙痛等总有效率97.8%。苯乙酸类：临床应用较多的有双氯芬酸钠（双氯灭痛,diclofenacsodium），其抗炎、镇痛、解热作用大于乙酰水杨酸25～50倍。由于其结构很象灭酸类，有些书也将其误归入灭酸类，应属芳基烷酸类，是市场上占主要份额的药物之一。（五）其它类1．1,2-苯并噻嗪类（昔康类）：吡罗昔康（炎痛喜康，piroxicam）为新型（非酸类）消炎镇痛药，作用持久，耐受性好，副作用小，适用于类风湿性关节炎，风湿性关节炎，骨关节炎，痛风等。同类药物还有湿痛昔康（sudoxicam），伊索昔康（isoxicam），替诺昔康（tenoxicam）等。2．选择性环氧化酶2抑制剂（昔布类）：1991年后发现环氧化酶分1和2两种。由环氧化酶2产生的前列腺素是在炎症部位引起疼痛和发炎的主要因素，因此研发出了针对环氧化酶2的抑制剂。塞利昔布（celecoxib），罗非昔布（rofecoxib）为第一代选择性环氧化酶2抑制剂（COX-2抑制剂），1999年经FDA批准上市，主要用于治疗关节炎，骨关节炎。伐地昔布（valdecoxib）为第二代COX-2抑制剂，2001年经FDA批准上市。2006年4月7日FDA发布了包括21种非甾体类抗炎药的合理应用的警示声明暨附加管理条例，由于发现长期用塞利昔布和罗非昔布可能会增加心脑血管的不良事件，因此这两种药物已被撤出市场。3．萘丁美酮（nabumetone）为前体药物，1985年上市。口服后在十二指肠被吸收，经肝脏转化为主要活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸，对花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶和酯氧化酶有双重抑制作用。
二、典型药物吲哚美辛（indomethacin）化学名为1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。本品为类白色或微黄色结晶性粉末。几乎无臭、无味。熔点:158-162℃。可溶于丙酮，略溶于甲醇、乙醇、氯仿及乙醚，微溶于苯，几乎不溶于水。本品为弱酸性药物，pKa4.5，可溶于氢氧化碱溶液。在室温下空气中稳定，但对光敏感。其水溶液在pH2~8较稳定。在强酸强碱中水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（Ⅰ）,Ⅰ脱羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚（Ⅱ），Ⅰ和Ⅱ均可进一步被氧化形成有色物质。本品在胃肠道吸收迅速而完全，口服1-4小时后血药浓度达峰值，在肝脏和肾脏代谢，形成去甲基化物和去酰基化物，主要以葡萄糖醛酸结合物的形式从尿中排泄。吲哚美辛的体内代谢本品主要用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。布洛芬（ibuprofen）化学名为α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，又名异丁苯丙酸。本品的合成早期采用异丁苯经达氏反应的工艺（A法），成本较高，近年来国际上采用异丁基苯乙酮或异丁基苯乙烯经催化加成、羰基化反应的新工艺（B法），收率较高。A法：甲苯与丙烯在钠－碳催化下加成，得异丁苯（Ⅰ）。（Ⅰ）在无水三氯化铝催化下与乙酰氯发生付－克反应，制得4-异丁基苯乙酮（Ⅱ）。（Ⅱ）与氯乙酸乙酯发生达氏反应，制得3-（4-异丁苯基）-2，3-环氧丁酸乙酯（Ⅲ）。再经水解、脱羧、重排制得2-（4-异丁苯基）-丙醛（Ⅳ）。Ⅳ在碱性溶液中用硝酸银（工业上用重铬酸钠）氧化后即得本品。B法：由于Darzen缩合所需大量溶剂和缩合剂，回收分馏占用设备多，耗能也大，成品精制繁琐，产量扩大较为困难。布洛芬专利期过后，西德Hoechst公司和美国的Celamase公司合作采取加氢还原，羰基化，分馏精制成品的简捷工艺方法，产量由2500~3000吨开始，此项新技术的应用已使世界布洛芬的产量迅速扩大，售价下降。布洛芬的世界总产量现已接近2万吨。美国Ethyl公司在1993年发明了用异丁基苯乙烯经催化加成、羰基化合成布洛芬的新工艺，收率高达95%，它与赫斯特公司由异丁基苯乙酮合成布洛芬的工艺相比，由二步无水高压反应转为一步含水的高压反应，具有温度更易控制，成本更低的优点。该工艺适合大规模生产。本品为无色结晶性粉末。有异臭，无味。熔点75-77℃。易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮，几乎不溶于水。本品呈弱酸性，可溶于氢氧化碱或碳酸钠溶液中，可与赖氨酸成盐。本品性质稳定。有一对对映异构体，，临床用其消旋体。本品口服后迅速吸收，1-2小时后血药浓度达峰值。血浆t1/2为2小时。排泄迅速，吸收量的90%以上主要以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中排泄。本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎。对急性痛风有一定的疗效。还可用于缓解术后轻、中度疼痛、软组织损伤、腰背痛、痛经等。双氯芬酸钠（diclofenacsodium）化学名为2-[（2,6-二氯苯基）氨基]苯乙酸钠，又名双氯灭痛。本品为白色或类白色结晶性粉末；有刺鼻感与引湿性。熔点283～285℃（游离酸熔点156～158℃）。在水中略溶，在乙醇中易溶，在氯仿中不溶。本品为苯乙酸类消炎镇痛药，其镇痛、消炎及解热作用比乙酰水杨酸强26-50倍，比吲哚美辛强2-2.5倍。口服吸收迅速而完全，约1-2小时后血药浓度达峰值，血浆t1/2为1-2小时。主要在肝脏代谢，以葡萄糖醛酸或硫酸结合物形式从肾排出。本品用于各种炎症所致的疼痛与发热。吡咯昔康（piroxicam）化学名为4-羟基-2-甲基-N-2’-吡啶基-2H-1,2-苯骈噻嗪-3-甲酰胺-1,1,-二氧化物，又名炎痛喜康。本品为微黄色结晶性粉末。无臭、无味。熔点198-200℃。易溶于氯仿、乙醚、丙酮，微溶于乙醇，几乎不溶于水。本品为结构中不含羧基的新型抗炎药，呈弱酸性，pKa6.3，易溶于碱、吡啶。本品的镇痛、消炎和解热作用与乙酰水杨酸、吲哚美辛和萘普生相似，口服吸收迅速而完全，优点为半衰期长，t1/2为35-45小时。尚有促尿酸排泄作用。主要经肝脏代谢，代谢产物为吡啶环上的羟基化合物，无抗炎活性，以葡萄糖醛酸结合物形式自尿排泄。本品用于类风湿性和风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、腰肌劳损、肩周炎、术后及创伤后疼痛，也可用于急性痛风的治疗。三、非甾体类抗炎药物作用的机制及新观点抗炎药物治疗炎性疾病的疗效已在临床上得到公认。但其发挥治疗作用的机制则长期未明。1971年，Vane和其同事发现，阿司匹林类NSAID是通过抑制氧化酶（cyclooxygenase,下称COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而发挥抗炎、止痛和解热的作用。Vane还提出，用NSAID所见的不良反应如胃肠刺激和肾损伤，也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致。他们的观点被广泛接受。在近20多年中，人们研究通过多种途径提高NSAID的疗效并减少其不良反应，尤其在药物的剂型上改进很多，出现了如栓剂、肠溶剂、缓释剂、肠溶微粒、复方制剂和载体药等多种剂型。研究新化学结构的药物和前体药也取得不少进展。所有这些努力，都将使同类药物在普通剂型基础上，向更高疗效和更低不良反应的新剂型推进了一大步。然而，各种抗炎药物的抗炎机制未变，且伴随疗效出现的或轻或重的不良反应依然存在。70年代中期，人们注意到不同组织来源的环氧化酶制品，对阿司匹林类药物的反应不尽相同。提示不同组织中存在同功酶，并认为前列腺素合成受花生四烯酸的限制是不可调节的。但是，在80年代中期有资料显示，在炎症时，COX持续增加，说明在有些情况下，COX是可诱导产生的，如细胞因子可上调其水平。另外，还发现皮质激素可下调COX。以上提示可能存在第2种环氧化酶同功酶。1991年，Herschman和Simmono用分子克隆证实现称为环氧化酶-2（COX-2）的第2种同功酶。此后的许多资料证实，动物COX-2表达在炎性组织，并受糖皮质激素调节。看来COX-2可作为NSAID的靶。相反，COX-1受抑制可用来解释NSAID引起的一些不良反应。因此，诱导性COX-2的发现，引出研制选择性COX-2抑制剂的新趋势。2、COX-1和COX-2现已知有2种COX，称COX-1和COX-2。国外已对羊COX-1的三维结构和人COX-2的X线结晶结构进行测定。COX-1为结构酶，表达在大多数组织中（胃、肾、血小板和内皮细胞），实施生理性管家功能，参与合成正常细胞活动所需的前列腺素，以调节外周血管阻力，保护胃粘膜，维持肾血流量，及调节血小板聚集。相反，COX-2为诱导酶，表达在单核、巨噬细胞，滑膜细胞，软骨细胞，成纤维细胞和内皮细胞等。在正常情况下COX-2表达极少。当纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等暴露到内毒素、脂多糖、炎性因子或细胞因子时，即诱导产生大量COX-2，并促使合成大量前列腺素，引起炎症反应。两种酶的结构、分布和调节均不同，但二者有60%的氨基酸序列有同源性。许多NSAID对COX-1的抑制作用强，而对COX-2的抑制作用弱。换言之，大多数能抑制COX-2的NSAID几乎都能抑制COX-1。药物对COX-1的抑制力越强引起的不良反应越大，对COX-2的抑制作用越强则取得的疗效越好。目前，普遍将NSAID对COX-1和COX-2的抑制作用，用IC50COX-2/COX-1的比值表示。如二者的比值越大，说明某药物对COX-1的抑制作用强，则该药物的不良反应越大；反之，比值越小则不良反应也越小。如双氯芬酸钠和美洛昔康的比值分别为2.03和0.33，而吲哚美辛为60.1。临床应用也证实前2种药物的不良反应明显低于后者。90年代，由于确定了COX-1和COX-2二种同功酶的新观点，在其推动下，试图得到高效低毒的选择性COX-2抑制剂的研究工作，有了很大发展。3、NSAID和选择性COX-2抑制剂的临床应用NSAID有广泛的临床适应证，尤其适用于各种急、慢性炎性关节炎，软组织风湿症，运动性损伤，头痛，痛经，拔牙后痛，及癌性疼痛等。因此，包括我国在内的各国NSAID消耗量都呈明显上升趋势。美国几年前的一项统计表明，每年至少有1500万人需要长期使用这类药物，其中还不包括非处方药布洛芬和阿司匹林。NSAID可引起多种不良反应，如对胃肠、肝、肾、血液和神经系统，以及引起过敏反应。如有报道，20%的血透患者和3%的急性肾衰患者与用NSAID有关。老年人、高血压、动脉硬化及慢性肾病患者，并用不适当的NSAID诱发肾功衰竭的可能性达30%以上。因此，人们注意选择不良反应小的NSAID或选择性COX-2抑制剂。目前，国外已经上市和即将上市的选择性COX-2抑制剂有：①美洛昔康（meloxicam），已在许多国家临床治疗数以万计的病例，尤其多用于骨关节炎和类风湿关节炎；②SC-58635（又名（celecoxib）在动物关节炎和疼痛模型显示对COX-2的选择性抑制，在人的类似情况证实有效；③MK966在北美已用于治疗骨关节炎和拔牙后疼痛；④尼美舒利（nimesulide）在美国和欧洲己用于临床，国内已有产品问世；⑤其他还有Dup697，CGP28238及NS398等。已有的资料提示，和以往的NSAID对比，选择性COX-2抑制剂都有相当的或更好的治疗效果及更低的不良反应。4、NSAID和COX-2抑制剂的其他用途从国外资料提示以下用途或前景：①NSAID有抗肿瘤作用。经动物实验和流行病学调查发现，COX-2表达于人肠癌，85%的人直结肠癌组织COX-2表达增加2～50倍，而COX-1的水平无变化。经NSAID治疗后可见瘤块消失。推测其机理与药物抑制COX-2并使细胞出现程序死亡有关。另报道，服阿司匹林超过10年者，发生结肠癌的相对危险性可减少40%～50%，胃癌发生率也可减少。通过对动物和人的观察发现，随着NSAID的应用，肿瘤的多重性减少50%～80%。在鼠肠癌，COX-2表达增加，且细胞程序死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。②NSAID对老年痴呆（Alzheimer’s病）的作用。经观察证实，长期服NSAID可减缓Alzheimer病的发展和推迟发病年龄。对鼠神经胶质细胞的研究发现，内毒素明显诱导COX-2mRNA在该细胞的表达和前列腺素E2的释放。有些NSAID作用于脑而不作用于外周神经。美洛昔康对神经胶质细胞的作用大于单核细胞。通过研究神经胶质细胞有可能了解NSAID对Alzheimer病伴发炎性过程的影响。③NSAID对脑损伤后炎症影响。观察发现脑损伤后，炎性介质血小板凝活因子迅速产生，并诱导COX-2增加。该因子受一种血小板激活因子拮抗剂50730和地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损伤模型诱导COX-2。提示针对抑制COX-2和COX-2抑制剂治疗，可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反应产生影响。④预防血栓病变。血小板含COX-1，小剂量阿司匹林对COX-1有抑制作用，可抑制血小板聚集，及防止血栓形成。资料提示，长期服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成倾向的患者，可减少非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾病所引起的死亡。
