有机磷农药是我国使用最广,用量最大的杀虫剂,中毒事件的发生率还很高。目前现有的治疗措施并不能有效保护中毒后中枢神经系统的损伤,且目前没有一种胆碱酯酶复能剂(肟类)对所有的有机磷毒剂都有效,因此需要寻找更有效的方法以提高救治效果。科学实验研究发现乙酰胆碱酯酶(AChE)的可逆性抑制剂对预防有机磷酸酯中毒有一定效果,如哈伯因(哈伯因)、吡啶斯的明(PYR)、毒扁豆碱(pPHY)等。
哈伯因系我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种生物碱,为微黄色结晶性粉末,几不溶于水,从胃肠道吸收良好,安全指数大,稳定性好。哈伯因是一种外周和中枢系统的高效可逆的胆碱酯酶抑制剂且对AChE有特异的选择性抑制作用。最初用于治疗重症肌无力,后经I临床实验观察,发现对良性记忆功能减退的老年人有明显增强记忆的作用,现已用来治疗阿尔海默氏病(AD)。在美国,哈伯因也被用作记忆损伤修复的辅助药物。近年来的研究发现哈伯因对有机磷中毒具有预防作用。
Grunwald等研究,哈伯因对索曼(soman)中毒小鼠的作用,哈伯因对索曼致死效应的保护率大约是对照组的2.2倍(对照组索曼的LD50为134/tg/kg,试验组为293μg/kg)。Ashani等报道了以1.3倍LD50的索曼注射染毒恒河猴,用哈伯因作预防性治疗,动物仅表现出较轻微的毒性反应,未发严重中毒症状和死亡。llement等比较哈伯因和PYR对索曼染毒豚鼠的预防效应,结果是:以0.5mg/kg腹腔注射哈伯因组的动物均没有出现惊厥,24小时全部存活,神经病理检查也显示海马组织神经元尢任何损伤,而以0.2mg/kg皮下注射PYR组的动物,住染毒后几分钟内即出现流涎等胆碱样症状,6小时后,大部分动物死亡。
Tonduli等进行的实验结果与以上相同:预先注射0.5mg/kg哈伯因的大鼠,索曼染毒后,93%存活并无一只动物出现惊厥症状。这些实验表明哈伯因在降低有机磷中毒死亡率,减轻中毒症状和保护中枢神经系统方面起到了良好的效果。
在以上所述的4个试验中,哈伯因的给药量是0.5m/kg,能抑制50%~70%的血和脑中的AChE,一般认为只有在此剂量水平才能起到降低索曼毒性的作用,但这一剂量已超过健康动物所能耐受的范围。Tonduli等曾报道,给0.5nag/kg哈伯因后,大部分大鼠出现流涎、抽掐、震颤等症状。尽管这些症状与索曼染毒后的症状比较起米是很轻微的,且给药后30分钟内迅速消失,但毕竟足对健康动物产生的副作用,因此有必要采取健康动物所能接受的剂量和方式给药,用于研究哈伯因对有机磷中毒的治疗作用。
有机磷酸酯严重中毒的存活者常存在不可逆的中枢神经系统损伤,快速及时给予阿托品、复能剂和抗惊厥药物,有时不能恢复正常的脑电图,也不能防止脑神经元的损伤和中毒后的功能丧失,影响牛存质量。所以有必要寻找新的方法以减少有机磷神经毒剂导致的神经中枢毒性。如上所述,哈伯因对索曼中毒有明显的抗惊厥,延长存活时,提高存活率的作用,神经病理检杏也证明其对神经损伤有保护作用。与其他的胆碱酯酶抑制剂相比,哈伯因有更好的血脑屏障渗透性,更高的口服生物利用度,并且抑制胆碱酯酶活力的作用更稳定。
动物实验和临床观察都表明正常用量的哈伯因对机体不产生毒副作用。国外多是研究哈伯因对毒性很强的军事毒剂中毒的预防效果,而国内的有机磷酸酯中毒都是一般毒性的有机磷农药,因此研究哈伯因对有机磷农药中毒的预防效果应是目前研究的重点。哈伯因能明显地降低急性水胺硫磷中毒小鼠的死亡率。虽然临床上还没有使用哈伯因预防有机磷农药中毒,但哈伯因是治疗老年痴呆的常规用药,价钱便宜,因此具有一定的使用前景。